利妥昔單抗治療造血干細(xì)胞移植術(shù)后早期并發(fā)自身免疫性溶血性貧血1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

祝寧寧　　胡慧瑾　　趙越超　　葉寶東

[摘要] 自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后一種少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥。移植后早期出現(xiàn)AIHA的機(jī)制目前尚未闡明，治療手段有限，往往預(yù)后不佳。本文收集并分析了我院收治的1例原發(fā)病為骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）行allo-HSCT后發(fā)生AIHA的臨床特點(diǎn)、診治方法、治療選擇和轉(zhuǎn)歸，并結(jié)合文獻(xiàn)分析總結(jié)其臨床特征，以期了解allo-HSCT后 AIHA的發(fā)病機(jī)制及防治。

[關(guān)鍵詞] 異基因造血干細(xì)胞移植;貧血;溶血性;自身免疫性;利妥昔單抗

[中圖分類號(hào)] R556.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）11-0142-05

Rituximab in the treatment of early complicated autoimmune hemolytic anemia after hematopoietic stem cell transplantation： A case report and? literature review

ZHU Ningning1， 2? ?HU Huijin2? ?ZHAO Yuechao2? ?YE Baodong1， 2

1.The First Clinical College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310053， China; 2. Department of Hematology， The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310006， China

[Abstract] Autoimmune hemolytic anemia（AIHA） is a rare but serious complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（allo-HSCT）. The mechanism of early occurrence of AIHA after transplantation has not yet been elucidated， treatment options are limited， and the prognosis is often poor. This article collects and analyzes the clinical characteristics， diagnosis and treatment methods， treatment options， and outcomes of AIHA after allo-HSCT in a case of primary myelodysplastic syndrome （MDS） who were admitted to our hospital. Combined with literature analysis， this article also analyzes and summarizes its clinical characteristics， in order to understand the pathogenesis and prevention of AIHA after allo-HSCT.

[Key words] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; Anemia; Hemolysis; Autoimmunity; Rituximab

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療MDS的有效手段，亦是目前惟一可能治愈該疾病的方法[1]。allo-HSCT后早期并發(fā)自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是一種罕見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，并且常對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感，反應(yīng)率低，死亡率高。本研究報(bào)道浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科收治的1例原發(fā)病為骨髓增生異常綜合征，單倍體造血干細(xì)胞移植術(shù)后早期并發(fā)AIHA的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療原則等進(jìn)行討論以提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1臨床資料

患者，男，56歲，2019年1月27日因“反復(fù)發(fā)熱伴咳嗽咳痰10天”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查白細(xì)胞1.9×109/L，中性粒細(xì)胞0.45×109/L，血紅蛋白54 g/L，血小板92×109/L，骨髓常規(guī)見原始細(xì)胞比例增高占10.5%，骨髓活檢見骨髓增生活躍伴巨核細(xì)胞形態(tài)異常，白細(xì)胞免疫分型原始區(qū)域可見異常細(xì)胞群體，占有核細(xì)胞的4%，確診骨髓增生異常綜合征（EB-2）。2019年2月3日復(fù)查骨髓常規(guī)見原始+幼稚細(xì)胞9.5%;染色體核型分析45，X，-Y[17]/46，XY[3];MDS-FISH檢測(cè)提示Y缺失。修正診斷為MDS（EB-2 IPSS1.5分中危-2/IPSS-R 5.5分 高危）。2019年2月13日起行地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案（地西他濱10 mg qd d7～14，Ara 15 mg q12h d 1～14）治療，化療后骨髓抑制，粒缺伴發(fā)熱，肺部感染，予美羅培南、萬(wàn)古霉素、伏立康唑聯(lián)合抗感染，輔以吉粒芬刺激造血、成分輸血、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。于2019年3月13日復(fù)查骨髓常規(guī)示原始+幼稚細(xì)胞9%，提示未緩解?；颊呒膊∥ｋU(xiǎn)分層為高危，化療藥物不敏感，中華骨髓庫(kù)無(wú)人類白細(xì)胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）全相合適配供者，遂選擇女供父單倍體造血干細(xì)胞移植。

患者術(shù)前輔檢：血型“A”、Rh陽(yáng)性;HbsAg（-），HbsAb（+），HbeAb（+），HbcAb（+）;EBV-DNA陰性;CMV-DNA陰性;鐵蛋白2114.4 ng/mL;心臟超示左心增大，EF72.4%;心電圖正常;腹部B超示膽囊萎縮、脾腫大;腦CT示兩側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)少量缺血灶，右側(cè)下鼻甲軟組織腫大;胸部CT示左肺上葉及右肺下葉少許炎性病變，右肺中葉小結(jié)節(jié)。術(shù)前1周查體：生命體征平穩(wěn)，體重60 kg，神志清醒，呼吸平穩(wěn)，對(duì)答切題。雙肺叩診清音，呼吸音清音，未聞及干濕啰音，心界叩診向左下擴(kuò)大，心率85次/min，心律齊，心音正常，無(wú)雜音。腹部膨隆，無(wú)腹部壓痛及反跳痛。肝脾肋下未觸及，Murphy′s征陰性，腸鳴音正常。四肢暖，肌張力正常，活動(dòng)正常，無(wú)腎區(qū)叩痛，雙下肢無(wú)浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)未見陽(yáng)性體征?；颊吣挲g小于60歲，ECOG評(píng)分3分，與女兒HLA半相合（表1），移植相關(guān)并發(fā)癥指數(shù)<3，經(jīng)濟(jì)條件良好，選擇行單倍體造血干細(xì)胞移植術(shù)。移植前檢測(cè)患者體內(nèi)HLA抗體陰性，患者體內(nèi)不存在供者特異性HLA抗體。

術(shù)前予頭孢哌酮針、慶大霉素注射液、諾氟沙星膠囊、伏立康唑片、復(fù)方磺胺甲噁唑片經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防感染，恩替卡韋預(yù)防爆發(fā)性乙型肝炎，更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒治療。預(yù)處理方案為改良BUCY方案（阿糖胞苷5 g×2 d，白消安50 mg q6 h×3 d，環(huán)磷酰胺2.4 g×2 d），GVHD的預(yù)防采用兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）150 mg qd ×2 d +嗎替麥考酚酯500 mg bid+環(huán)孢霉素A+短程甲氨蝶呤。2019年5月6日進(jìn)行供者（血型“O”型，Rh陽(yáng)性，供者無(wú)妊娠史）骨髓輸注，骨髓總量900 mL，計(jì)算后受者接受供者骨髓單個(gè)核細(xì)胞數(shù)約0.72 ×108/kg，CD34+細(xì)胞數(shù)為1.904×106/kg;2019年5月7日回輸供者外周造血干細(xì)胞240 mL，單個(gè)核細(xì)胞6.128×108/kg，CD34+細(xì)胞數(shù)為9.996×106/kg;兩日回輸單個(gè)核細(xì)胞數(shù)共計(jì)6.848×108/kg，回輸CD34+細(xì)胞數(shù)共計(jì)11.9×106/kg。

2019年5月16日（術(shù)后第9天）患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)明顯乏力，胃脘部脹痛不適，查體：鞏膜及皮膚黃染，腹部膨隆，上腹部有壓痛，無(wú)反跳痛，尿色起初呈洗肉水樣色后呈濃茶樣色。血紅蛋白由71 g/L進(jìn)行性下降至50 g/L，乳酸脫氫酶289 U/L，直接膽紅素131 μmol/L，間接膽紅素30.3? μmol/L，直接抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，間接抗球蛋白試驗(yàn)陰性，抗C3d陽(yáng)性;外周血涂片未見破碎紅細(xì)胞;植入證據(jù)檢測(cè)示供者型占99.53%，為完全嵌合狀態(tài);腹部CT提示腹腔內(nèi)局部脂肪間隙模糊，考慮腸系膜脂膜炎。明確診斷為：1.造血干細(xì)胞移植術(shù)后自身免疫性溶血性貧血;2.腸系膜脂膜炎。分別于術(shù)后第10、11天予利妥昔單抗100 mg，輸注前予地塞米松2.5 mg預(yù)防輸注反應(yīng)，輸注過程中予氫化可的松100 mg同步維持;術(shù)后第11天起予地塞米松20 mg q d;分別于第11、12天輸注人免疫球蛋白20 g;并予輸注O型洗滌紅細(xì)胞支持治療。術(shù)后第13天復(fù)查Coombs試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，患者病情逐漸緩解，血紅蛋白逐步上升至90 g/L。術(shù)后第41天患者血紅蛋白下降至74 g/L，復(fù)查Coombs試驗(yàn)為陰性，直接膽紅素及間接膽紅素水平正常，CMV-DNA 2.23E+3/ml，植入證據(jù)檢測(cè)示供者型占99.45%，為完全嵌合狀態(tài);患者皮膚顏色正常，無(wú)乏力、頭暈、鞏膜黃染、茶色尿等貧血及溶血表現(xiàn)，考慮為巨細(xì)胞病毒激活引起的血紅蛋白下降，治療上予更昔洛韋抗病毒治療。經(jīng)抗病毒治療后CMV-DNA轉(zhuǎn)陰，血紅蛋白逐漸上升至正常。現(xiàn)為患者術(shù)后1年余，無(wú)皮膚黃染、茶色尿等溶血表現(xiàn)，2020年5月12日復(fù)查血紅蛋白為100 g/L，膽紅素及乳酸脫氫酶水平正常，病情平穩(wěn)，仍處于隨訪治療中（表2）。

2文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

自身免疫性溶血性貧血是由于機(jī)體免疫紊亂，產(chǎn)生自身抗體和（或）補(bǔ)體系統(tǒng)激活，并作用于紅細(xì)胞膜上，紅細(xì)胞破壞增多，發(fā)生的失代償獲得性溶血性貧血[2]，是異基因造血干細(xì)胞移植后罕見而嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。AIHA可以發(fā)生在造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后的幾周到幾個(gè)月的任何時(shí)間點(diǎn)[3]，發(fā)生的中位時(shí)間為7個(gè)月[4]，發(fā)生率的估計(jì)在1.0%～6.5%間[5]。HSCT后發(fā)生AIHA發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，隨著血清學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，病因傾向于不完全免疫重建或免疫失調(diào)，風(fēng)險(xiǎn)因素包括低齡患者、非惡性血液病、無(wú)關(guān)供者、臍帶血移植、單倍體移植、慢性移植物抗宿主病、巨細(xì)胞病毒激活等[6]。

單倍體HSCT后的患者免疫重建緩慢，CD4細(xì)胞絕對(duì)值往往持續(xù)低下，同時(shí)抑制性T細(xì)胞因受去除T細(xì)胞和免疫抑制劑的使用等因素的影響而數(shù)量和功能降低，B細(xì)胞因失去T細(xì)胞的控制而大量分裂增殖且功能亢進(jìn)，刺激了過度免疫應(yīng)答，免疫應(yīng)答被激活后產(chǎn)生大量自身抗體，從而引起各種自身免疫病[7-9]。造血干細(xì)胞移植后1～3周內(nèi)發(fā)生AIHA的原因可能為旅客淋巴細(xì)胞綜合征（Passenger lymphocyte syndrome，PLS），PLS發(fā)生是由于供者的免疫系統(tǒng)在受者體內(nèi)激活，產(chǎn)生抗體并作用于供者紅細(xì)胞表面而發(fā)生的溶血性貧血。隨著造血干細(xì)胞的輸入，供者的淋巴細(xì)胞迅速增殖并產(chǎn)生抗體，受者紅細(xì)胞通過供體來(lái)源的免疫活性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的血清凝集素發(fā)生溶血，PLS多繼發(fā)于ABO血型次要不和的HSCT術(shù)后[10-11]。

多個(gè)中心大樣本研究發(fā)現(xiàn)，在1377例異基因造血干細(xì)胞移植病例中，26例患者發(fā)生AIHA，其中15例為單倍體HSCT，18例發(fā)生慢性GVHD，多因素分析發(fā)現(xiàn)非血緣相關(guān)性供者和慢性GVHD是僅有的兩個(gè)危險(xiǎn)因素[12]。趙偉瑩等[13]通過對(duì)105例兒童AIHA患者病因分析也有相同結(jié)果。HSCT后發(fā)生AIHA常發(fā)生在受者血型為A、供者血型為O的移植術(shù)后，在單獨(dú)使用環(huán)孢菌素A作為GVHD預(yù)防的患者中發(fā)生率更高[13]。Faraci M等[5]在多中心研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)方為非惡性疾病是HSCT后并發(fā)AIHA的危險(xiǎn)因素。

3 討論

本例患者的原發(fā)病為骨髓增生異常綜合征，移植類型為單倍體造血干細(xì)胞移植，供受者血型為ABO次要不合。分析本例有以下臨床特點(diǎn)：①原發(fā)病為惡性血液病即骨髓增生異常綜合征;②同胞供者;③男性受者，女性供者（未婚未育）;④HLA配型半相合;⑤采用清髓性的預(yù)處理方案;⑥造血干細(xì)胞采用外周血+骨髓來(lái)源;⑦預(yù)防移植物抗宿主病采用ATG+環(huán)孢素A+驍悉+短程甲氨蝶呤方案;⑧AIHA發(fā)生于移植后早期（9 d）。單倍體造血干細(xì)胞移植以及受供者血型次要不合為危險(xiǎn)因素，但經(jīng)綜合評(píng)估當(dāng)前供者為最優(yōu)選擇，無(wú)法規(guī)避該風(fēng)險(xiǎn)。此外，本例 CMV-DNA陽(yáng)性的同時(shí)可發(fā)生血紅蛋白下降，但與AIHA的發(fā)生并不同步，提示本例中 CMV感染可能與AIHA發(fā)病無(wú)明顯相關(guān)性。迄今為止，仍無(wú)預(yù)測(cè)HSCT后AIHA是否會(huì)發(fā)生的可靠手段，因此對(duì)于AIHA病因及發(fā)病機(jī)制更深入的研究，有利于該并發(fā)癥的防治，為臨床醫(yī)生針對(duì)HSCT患者管理上提供更廣泛的思路，降低HSCT死亡率。

目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)HSCT后AIHA的診斷尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，診斷依據(jù)可歸納為以下幾條：①AIHA發(fā)生在HSCT后;②臨床上出現(xiàn)頭暈、乏力等貧血臨床癥狀;③出現(xiàn)溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)：總膽紅素升高（以非結(jié)合膽紅素升高為主），乳酸脫氫酶升高，結(jié)合珠蛋白降低，血漿游離血紅蛋白增高，不能有出血性疾病解釋的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平增高，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增高等;④直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性[4、14-16]。此外，有研究表明，溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)早于血清學(xué)異體血型抗體的檢出，包括血紅蛋白和結(jié)合珠蛋白的下降、乳酸脫氫酶和非結(jié)合膽紅素的升高等，HSCT后患者血型抗體的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于AIHA的早期診斷及治療。

在AIHA的治療方案上，糖皮質(zhì)激素仍為一線治療，對(duì)于原發(fā)性AIHA的治療反應(yīng)率為70%～80%，相比于原發(fā)性AIHA而言HSCT后患者由于預(yù)處理及術(shù)后免疫抑制劑的使用，糖皮質(zhì)激素治療的敏感性下降，因此對(duì)于HSCT后的AIHA患者有效率僅為10%[17]。需聯(lián)合使用利妥昔單抗、阿侖單抗、其他免疫抑制劑（環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等）、血漿置換、成分輸血等手段，極少數(shù)行脾切除術(shù)?？紤]到HSCT后AIHA患者的激素治療低有效率及高死亡率，盡早采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗、免疫球蛋白等聯(lián)合治療方案。利妥昔單抗是一種針對(duì)CD20的嵌合型IgG1抗體，由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體穩(wěn)定去Fc片段構(gòu)成，通過其Fab結(jié)構(gòu)域與B淋巴細(xì)胞上CD20抗原的結(jié)合而導(dǎo)致正常和惡性CD20+淋巴細(xì)胞的消耗。利妥昔單抗通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性、抗體依賴的細(xì)胞毒性以及直接促凋亡作用，不僅能直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡，還可清除自身抗體，因此被廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療[18-19]。近年來(lái)研究數(shù)據(jù)顯示對(duì)于原發(fā)性及繼發(fā)性AIHA均有效，其作為二線治療的療效在回顧性研究及簽證性研究中均得到證實(shí)，其有效率可達(dá)71.42%～83.00%[20-21]。利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案為375 mg×（m2）mg/（m2·d）-1*d-1，第1、8、15、22天給藥，共4次;但是標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華使用的不良反應(yīng)較多，包括輸注反應(yīng)、血清病、變態(tài)反應(yīng)（面部腫脹、皮疹、喉頭水腫、氣管痙攣）、腹瀉、感染等，長(zhǎng)期最危險(xiǎn)并發(fā)癥為進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病。近年來(lái)低劑量利妥昔方案越來(lái)越被推薦，固定劑量為100 mg，每周一次，共4次。多項(xiàng)研究表明低劑量利妥昔單抗的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量方案相同，并且可以減少感染、進(jìn)行性腦白質(zhì)病變等并發(fā)癥，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[22-23]。

本例患者發(fā)生AIHA為HSCT后早期，免疫抑制劑未減停，綜合考慮后，我們采用利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白治療，患者Coombs試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，血象恢復(fù)。現(xiàn)為術(shù)后1年余，患者一般情況良好，血紅蛋白維持在100 g/L以上，仍處于隨訪治療中。根據(jù)這例患者的診治經(jīng)過結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，我們建議，對(duì)于 HSCT后早期并發(fā)AIHA的患者應(yīng)考慮利妥昔單抗單獨(dú)治療或與其他免疫抑制劑及皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。期待隨著HSCT后AIHA的發(fā)病機(jī)制更深入的探索，能夠不斷降低該病發(fā)病率，同時(shí)臨床研究仍需繼續(xù)，相信終將會(huì)最適宜最統(tǒng)一的治療方案。

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（收稿日期：2020-09-08）