蔣尚融 尤 紅 文淑梅 王小博 徐麗麗

甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

目前研究認為腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是腦微血管疾病，在多種致病因素作用下顱內(nèi)各小動靜脈、微動靜脈、毛細血管病變，最終導(dǎo)致一系列臨床、影像、病理改變的臨床綜合征［1］。腦小血管病在MRI 上主要表現(xiàn)為腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）、微出血及血管周圍間隙增寬［2］，其中以LI 及WML 最為常見，以上兩種病變常同時存在。CSVD在老年人中的發(fā)病率較高，在60歲以上老年人群中白質(zhì)病變的發(fā)病率為50%～98%，腔隙性梗死發(fā)病率8%～28%，腦微出血發(fā)病率5%～23%［3］。CSVD大多數(shù)情況下可能沒有癥狀，僅在其癥狀后遺癥發(fā)展后才被發(fā)現(xiàn)，是導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險增加、認知功能下降、步態(tài)障礙以及其他不良結(jié)局出現(xiàn)的主要因素［4］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。CSVD 的血管損傷常先于腦實質(zhì)損傷，因此單純依靠影像學(xué)的改變不能完全體現(xiàn)CSVD的整個病理生理改變。目前對于CSVD的發(fā)病機制研究已較為深入，其影響因素復(fù)雜多樣，高齡、動脈硬化、高血壓等多種因素均可能參與CSVD的發(fā)?。?-7］，但仍未有完全明確。對于CSVD亞組發(fā)病的相關(guān)危險因素也研究較少，各亞型的危險因素是否獨立存在或有所交叉目前仍無明確定論。因此，對CSVD 及其亞組危險因素的研究極為重要。本研究探討缺血性小血管病及其不同亞型之間的危險因素，期望能夠為腦小血管病的早期治療及預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017-06—2020-08 甘肅省人民醫(yī)院中法神經(jīng)康復(fù)科收治的經(jīng)頭顱MRI確診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的缺血性腦小血管病患者296 例。所有患者由專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行臨床評估。同時收集同期、同年齡段頭顱MRI 及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常的100 例老年人為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腔隙性梗死（LI）：磁共振上直徑3～20 mm的彌散加權(quán)成像為高信號病灶；（2）腦白質(zhì)病變（WML）：T1等或偏低信號，F(xiàn)LAIR 上及T2像高信號；（3）頸動脈硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)：中國高血壓防治指南（2018年修訂版）中對靶器官損害的定義：頸動脈超聲IMT≥0.9 mm 或動脈粥樣斑塊為頸動脈硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因引起的腦梗死：皮層下梗死、煙霧病、大動脈炎、線粒體腦病等；（2）其他原因引起的脫髓鞘改變：多發(fā)性硬化、一化碳中毒等特定原因引起的影像學(xué)改變；（3）顱內(nèi)占位；（4）腦出血；（5）惡性腫瘤史；（6）顱內(nèi)外動脈重度狹窄史；（7）有嚴(yán)重肝、肺、腎疾病者；（8）心房纖顫者；（9）嚴(yán)重凝血功能障礙者。缺血性腦小血管病患者根據(jù)影像學(xué)檢查分為LI、WML，考慮LI 與WML 常并存，CSVD組再分為LI組、LA組、LI+WML組。

1.2 方法收集所有受試對象基線，包括年齡、性別、有無高血壓、糖尿病等。所有受試對象均于清晨空腹抽取靜脈血2 mL，送檢驗科檢測生化指標(biāo)，包括尿 酸（BUN）、Hcy、Cys C、HDL、LDL、總 膽 固 醇（CHOL）、甘油三脂（TG）等。

1.3 頸動脈超聲檢查選用西門子S2000 彩超儀，探頭頻率5.0～7.5 MHz，檢查頸動脈分叉處、頸內(nèi)外動脈和鎖骨下動脈。

1.4 磁共振檢查所有患者采用Siemens 公司Skyra 3.0T 磁共振機進行常規(guī)T1、T2、FLAIR、DWI 等序列掃描。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，其中計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組比較使用獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗。各亞組間一般資料比較使用方差分析，不符合正態(tài)分布的使用非參數(shù)檢驗，各組間比較使用K-W 檢驗。使用Logistic 回歸分析各亞組危險因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CSVD 組與正常對照組臨床資料比較CSVD組年齡、高血壓、動脈硬化、Hcy、Cys C明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HDL 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 CSVD組與正常對照組臨床資料比較Table 1 Comparison of the clinical data between CSVD group and control group

2.2 各亞組與對照組臨床資料比較LI 組年齡、高血壓、動脈硬化、Hcy、Cys C 與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；WML組年齡、高血壓、Cys C與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；LI+WML組年齡、高血壓、動脈硬化、Hcy、HDL、Cys C 與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各亞組與對照組相關(guān)因素比較Table 2 Comparison of influencing factors of each subgroup and control group

2.3 各亞組影響因素Logistic 回歸分析對各亞組進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡、Hcy、Cys C是各亞組的共同危險因素，HDL為各亞組的共同保護因素，高血壓、動脈硬化、LDL是LI的危險因素，高血壓、動脈硬化是LI+WML的危險因素。見表3。

表3 各亞組影響因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors in each subgroup

3 討論

目前研究認為，血腦屏障功能障礙、動脈硬化、慢性缺血、炎癥、腦血流受損等均會引起腦微血管內(nèi)皮功能障礙，繼而引發(fā)腦小血管病［8-10］。腦小血管病的危險因素很多，現(xiàn)已證實中年危險因素與晚年疾病結(jié)局之間有很大關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡、Hcy、Cys C 為缺血性CSVD 各亞組共同的獨立危險因素。高齡與CSVD有極強的相關(guān)性，其同基線病灶與小血管疾病的進展相關(guān)［11］，年齡的增長可能是小血管病最重要的危險因素，50～65歲即可出現(xiàn)白質(zhì)病變［12］。本研究表明，年齡與各亞組的正相關(guān)性均非常明顯（P＜0.001），高齡確實可對CSVD的發(fā)病有巨大影響。本研究中各亞組Hcy 水平遠高于對照組，多因素分析顯示Hcy 是各亞組的危險因素。既往研究也證實，高Hcy是LI和重度WML發(fā)生的危險因素［13］，同時其作為動脈粥樣硬化的危險因素，通過NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-Jb 信號通路誘導(dǎo)hs-CRP水平升高，并通過內(nèi)皮的改變導(dǎo)致血腦屏障的功能障礙［14-15］。研究證實Hcy通過脂蛋白過氧化、自身氧化、引發(fā)鈣超載、氧自由基的產(chǎn)生等一系列途徑導(dǎo)致內(nèi)皮損傷［16-17］。因此，控制Hcy水平對于減少CSVD的發(fā)生有重要影響。

研究證實Cys C 作為評估GFR 及早期腎損害的標(biāo)志物，因其與炎癥相關(guān)，也可反映腦小血管的早期損傷，因而成為腦小血管疾病的潛在風(fēng)險因素［18-20］。Cys C 可能通過生物學(xué)活性引起CSVD，在動脈粥樣硬化的早期，血管平滑肌細胞受到各種刺激損傷分泌大量組織蛋白酶，如組織蛋白酶S 和K，從而改善彈性組織的水解，而Cys C 作為內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，其表達下降最終導(dǎo)致動脈硬化的加速進展［21］。本研究也證實Cys C 與CSVD 關(guān)系密切，因此需在診療中注意降低Cys C 水平，從而減少CSVD的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓及動脈硬化與LI 及LI+WML更為密切，動脈硬化可以增加血液波動的壓力和血流負荷增加，從而損害微循環(huán)［22］，因此動脈硬化是微血管疾病的重要危險因素［23］。其對腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展有至關(guān)重要的作用，目前薈萃分析發(fā)現(xiàn)動脈硬化與腔隙性梗死、白質(zhì)疏松有關(guān)，尤其是腔隙性梗死［5］；動脈硬化嚴(yán)重程度與CSVD 的發(fā)生成正比。而高血壓被一致認為是CSVD 的危險因素，較高的收縮壓與CSVD 的發(fā)生呈正相關(guān)［24］，高血壓會引起動脈硬化的改變，繼而促進腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展［25］。相較于WML 組，LI 及LI+WML 組與高血壓的相關(guān)性更為明顯，高血壓為2組的獨立危險因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可能是WML發(fā)生的危險因素［25］，但相關(guān)研究也認為低血壓、低灌注以及血壓的波動也同樣參與了WML 的形成［10，26］。因此，對于WML 與高血壓的相關(guān)性更為復(fù)雜，雖亞組分析中WML的高血壓患者比例高于對照組，但在多因素分析中未發(fā)現(xiàn)高血壓與WML有相關(guān)性，有待進一步的研究明確。

一直以來血脂被認為與動脈粥樣硬化的發(fā)生有一定的相關(guān)性，是大動脈粥樣硬化的危險因素，小血管病與大血管卒中相同，血脂對小血管疾病具有一定的影響，但關(guān)于血脂對CSVD 的影響仍不明確，有研究發(fā)現(xiàn) LDL 也是小血管病的危險因素之一，高LDL 水平會導(dǎo)致動脈硬化［27-29］。HDL 升高對缺血性CSVD 有保護作用［30］，HDL-C 和ApoA-1 水平與女性發(fā)生WML的嚴(yán)重程度呈負相關(guān)［31］。相對于其他2個亞組，LDL在2組及各亞組與對照組的一般資料比較中未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但可看到3組LDL水平均高于對照組，多因素分析發(fā)現(xiàn)LDL 升高可能是LI的危險因素。HDL 在CSVD 組及各亞組中均明顯低于對照組，多因素分析發(fā)現(xiàn)HDL 與CSVD 的發(fā)生呈明顯負相關(guān)，也同之前的研究結(jié)果相似。

目前引起腦小血管病的因素復(fù)雜，但對于糖尿病沒有明確證據(jù)證明其與CSVD相關(guān)［32］，本研究也未發(fā)現(xiàn)其與CSVD 的相關(guān)性。部分研究發(fā)現(xiàn)女性可能容易患CSVD［10］，但大部分研究也未發(fā)現(xiàn)性別與之相關(guān)，本研究并未發(fā)現(xiàn)性別與CSVD的發(fā)生有相關(guān)性。

CSVD 的發(fā)病是由多種致病因素共同作用的結(jié)果，其亞組的相關(guān)危險因素也不盡相同。高齡、Hcy、Cys C 是缺血性CSVD 各亞組的共同危險因素，HDL是其保護因素。以上因素合并LDL升高、高血壓、動脈硬化發(fā)生更易發(fā)生LI，合并高血壓、動脈硬化更容易發(fā)生LI+WML。