王道社，孫佃振，張濤（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟(jì)寧 271200）

0 引言

頭孢西丁鈉，化學(xué)式為C16H16N3NaO7S2，分子量為449.43 ，是頭霉素類抗生素，系由鏈霉菌(Streptomyces lactamdurans)產(chǎn)生的甲氧頭孢菌素C(Cephamycin C)，經(jīng)半合成制得的一類新型抗生素，其母核與頭孢菌素相似，抗菌性能類似，習(xí)慣上被列入第二代頭孢菌素類中。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 頭孢西丁鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

頭孢西丁鈉在臨床上應(yīng)用廣泛，因此，開展系統(tǒng)質(zhì)量研究，提升其產(chǎn)品的純度是研究重點(diǎn)。目前頭孢西丁鈉的生產(chǎn)工藝，以頭孢西丁酸為起始原料，通過不同成鹽劑進(jìn)行成鹽，再通過無菌過濾進(jìn)入到無菌室結(jié)晶罐，利用頭孢西丁鈉在不同溶劑中的溶解度不同，析出頭孢西丁鈉晶體，固液混合物進(jìn)入三合一進(jìn)行結(jié)晶、分離干燥，無菌分裝后得到成品原料藥。因此，開發(fā)溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)工藝，對頭孢西丁鈉產(chǎn)品的質(zhì)量提升意義重大[1]。

文章重點(diǎn)針對西丁鈉的結(jié)晶工藝進(jìn)行研究，通過對成鹽劑、結(jié)晶溶劑用量、結(jié)晶方式的研究以尋求產(chǎn)品質(zhì)量的提升。

1 使用不同成鹽劑在其它條件相同情況下考察產(chǎn)品收率和純度

1.1 實(shí)驗(yàn)方案

A液：10 g頭孢西丁酸+10 mL甲醇+150 mL丙酮，攪拌溶解澄清后，加0.5 g C，20 min，過濾，25 mL丙酮做洗液，過程控溫T=10～15 ℃。

B液：成鹽劑+25 mL甲醇+25 mL丙酮

將B液在40 min左右滴加到A液中，過程控溫T=10 ℃，滴加完畢，攪拌5～10 min過濾，用丙酮洗滌，真空干燥。

1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

頭孢西丁鈉不同成鹽劑收率情況對比如表1所示，頭孢西丁鈉不同成鹽劑質(zhì)量情況對比如表2所示。

表1 頭孢西丁鈉不同成鹽劑收率情況對比

表2 頭孢西丁鈉不同成鹽劑質(zhì)量情況對比

1.3 結(jié)果分析

（1）收率方面：使用乙酸鈉、異辛酸鈉產(chǎn)品收率相當(dāng)，使用異辛酸鈉收率略高，使用乳酸鈉收率較低。

（2）質(zhì)量方面：使用三種不同的成鹽劑，在產(chǎn)品純度上沒有明顯差別，使用乳酸鈉略高。

（3）成鹽劑采用異辛酸鈉，養(yǎng)晶時(shí)，析晶較快，容易成較大顆粒；而用三水醋酸鈉，養(yǎng)晶時(shí)，析晶較慢，顆粒較小。

2 不同甲醇量研究：通過甲醇加量控制考察產(chǎn)品收率影響

2.1 實(shí)驗(yàn)方案

A液：10 g頭孢西丁酸+10～20 mL甲醇+150 mL丙酮，攪拌溶解澄清后，加0.5 g C，20 min，過濾，25 mL丙酮做洗液，過程控溫T=10～15 ℃。

B液：3.2 g乙酸鈉+25 mL甲醇+25 mL丙酮

將B液在40 min左右滴加到A液中，過程控溫T=10 ℃，滴加完畢，攪拌5～10 min過濾，用丙酮洗滌，真空干燥。

2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

甲醇加量對收率影響對比如表3所示。

表3 甲醇加量對收率影響對比

2.3 結(jié)果與討論

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲醇量增加，比較容易養(yǎng)晶得到大顆粒結(jié)晶。但甲醇用量增加到20 mL，會造成產(chǎn)品收率的降低。

3 結(jié)晶方式研究：丙酮補(bǔ)加方式對產(chǎn)品質(zhì)量的影響

乙酸鈉用25 mL丙酮和25 mL甲醇溶解，0～10 ℃養(yǎng)晶，研究100 mL丙酮是直接加入到酸液中還是滴加鈉鹽養(yǎng)晶后再滴加。

3.1 數(shù)據(jù)

丙酮加入方式對產(chǎn)品質(zhì)量和收率影響對比如表4所示。

表4 丙酮加入方式對產(chǎn)品質(zhì)量和收率影響對比

3.2 結(jié)果分析

⑴成鹽結(jié)晶后，產(chǎn)品中24.54 min和48.07 min雜質(zhì)可以明顯降低；47.0 min略微降低；36.91 min略微降低，仍然較大。

⑵丙酮補(bǔ)加順序，后補(bǔ)加比前補(bǔ)加所得產(chǎn)品純度明顯高。丙酮在后面補(bǔ)加，產(chǎn)品純度從原料98.71%提純到99.3%以上；丙酮在前面補(bǔ)加，產(chǎn)品純度仍是98.71%，幾乎沒有提純效果。

⑶結(jié)晶效果，丙酮后加，養(yǎng)晶階段，可以緩慢析出顆粒狀晶型，顯微鏡下為短的細(xì)針狀聚集成小黑球。丙酮在前面補(bǔ)加，養(yǎng)晶階段，析晶太快，析出大量絮狀，顯微鏡下為不規(guī)則晶型。

⑷成鹽劑用丙酮和甲醇溶解，開始大約滴入約五分之一，就會析出。而成鹽劑用甲醇溶解，發(fā)現(xiàn)剛開始全部滴入，仍然澄清，之后緩慢析出。

（5）結(jié)論：采用丙酮養(yǎng)晶后滴加的方式，可以從原料純度98.71%提高到產(chǎn)品99.6%。

4 結(jié)晶方式研究：養(yǎng)晶時(shí)間長短對產(chǎn)品質(zhì)量的影響

4.1 實(shí)驗(yàn)方案

10 g頭孢西丁酸+8 mL水+60～80 mL丙酮，攪拌溶解澄清后，加0.5 g活性碳，攪拌20 min，過濾，20 mL丙酮做洗液，過程控溫T=18 ℃。脫色后降溫，滴加乙酸鈉溶液成鹽， 然后滴加丙酮（養(yǎng)晶或不養(yǎng)晶），過濾，用丙酮洗滌，真空干燥。

4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

養(yǎng)晶方式對產(chǎn)品質(zhì)量的影響對比如表5所示。

表5 養(yǎng)晶方式對產(chǎn)品質(zhì)量的影響對比

4.3 結(jié)果分析

SL21020011和SL21020012為正常結(jié)晶，得出來的產(chǎn)品顆粒稍大，流動性較好。SL21020013和SL21020014在結(jié)晶時(shí)進(jìn)行了養(yǎng)晶（乙酸鈉滴加完后澄清，滴加少量丙酮出現(xiàn)微混時(shí)，停止滴加，養(yǎng)晶30 min，然后再滴加余下的丙酮）。在顯微鏡下鈉鹽為細(xì)針狀，比較蓬松[2]。

5 結(jié)語

綜合以上生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，得到較為理想的頭孢西丁鈉結(jié)晶工藝為：

頭孢西丁酸用3:10的甲醇丙酮混合液溶解，攪拌溶解澄清后，脫碳過濾，2.5倍量丙酮洗滌，過程控溫10～15 ℃，然后滴加1.05倍摩爾比例的三水醋酸鈉溶液，低溫養(yǎng)晶，然后分離干燥，可得到質(zhì)量較好的頭孢西丁鈉產(chǎn)品，質(zhì)量收率穩(wěn)定在96%～98%，液相99.4%～99.6%。