楊一瑩，朱榮秀，張冬菊，劉成卜

（山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,理論化學(xué)研究所,濟南250100）

異香豆素是苯并吡喃酮類化合物的總稱，普遍存在于天然產(chǎn)物、藥物分子及有機合成中間體當(dāng)中［1，2］，具有多種藥理作用［3～5］.該類化合物最具代表性的是8-羥基異香豆素，由于其8號位羥基的較高活性，在抗真菌和抑制組胺活性物質(zhì)釋放等方面有廣泛應(yīng)用［6，7］.因此，8-羥基異香豆素的高效精準(zhǔn)合成是備受關(guān)注的熱點課題.

8-羥基異香豆素的合成一般是通過鄰炔基苯甲酸（酯）或苯甲酰胺的環(huán)化予以實現(xiàn)［8～10］，反應(yīng)條件通常較為苛刻，并且涉及多個反應(yīng)步驟，致使產(chǎn)物收率較低［11，12］.開發(fā)條件溫和、簡單高效、普適性廣、選擇性高的新型合成方法一直是具有挑戰(zhàn)性的課題.2017年，Mohapatra課題組［13］報道了金催化炔基苯并二英環(huán)化高效合成8-羥基異香豆素的方法，并提出了相關(guān)的反應(yīng)機理（Scheme 1）.他們發(fā)現(xiàn)，三苯基膦六氟銻酸金絡(luò)合物［（Ph3P）AuSbF6］可高效率催化該反應(yīng)，異香豆素產(chǎn)率可達(dá)85%.他們認(rèn)為反應(yīng)涉及底物配位、羰基親核環(huán)化、水分子親核加成、丙酮消除、質(zhì)子化脫金等過程，炔基苯并二英（R）經(jīng)歷金-π絡(luò)合物（A）、烯基金中間體（B）、烯基金-H2O加合物（C）、產(chǎn)物前驅(qū)物（D）等衍變?yōu)槟繕?biāo)產(chǎn)物（P）.該反應(yīng)機理的可行性需要用理論化學(xué)方法予以驗證.本文通過密度泛函理論（DFT）研究了Scheme 1所示的典型反應(yīng)，給出了新的反應(yīng)機理，期望對相關(guān)的實驗研究提供一定的理論指導(dǎo).

Scheme 1 Au(I)-Catalyzed cycloisomerization of phenylethynyl-benzodioxin(R)synthesizing 8-hydroxy-3-substituted isocoumarin(P)[13]

1 計算方法

所有計算使用Gaussian 09程序［14］完成.結(jié)構(gòu)優(yōu)化均應(yīng)用極化連續(xù)介質(zhì)模型（PCM）［15，16］，考慮了溶劑化效應(yīng)，使用的溶劑為四氫呋喃，與實驗一致.計算采用了能較準(zhǔn)確描述弱相互作用的M06泛函［17，18］，對于Au，Ag和Sb原子，選用LanL2DZ［19］贗勢基組，并增加了f-型［20］極化函數(shù)，其軌道指數(shù)分別為1.050，1.611和0.218；對體系中的其它非金屬原子，采用6-31G（d，p）［21］標(biāo)準(zhǔn)基組.由于計算體系較大，對金催化劑中的3個苯基進行了簡化，使用甲基代替，已有研究表明，這種非活性中心位置的簡化對結(jié)果影響較?。?2］.為驗證簡化模型的合理性，對決定反應(yīng)速率的中間體和過渡態(tài)使用真實催化劑進行相關(guān)計算.已通過頻率計算確認(rèn)了全部穩(wěn)定點的性質(zhì)，確保局域最小點無虛頻，過渡態(tài)（一級鞍點）有且僅有一個虛頻.為了識別最低能量路徑，對全部一級鞍點進行了內(nèi)稟坐標(biāo)路徑解析（IRC）［23］，確認(rèn)了每個過渡態(tài)連接的反應(yīng)物和產(chǎn)物.自然軌道（NBO）布局分析［24］使用Gaussian 09軟件包中的NBO 3.1程序［25］完成，一些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的三維（3D）圖采用CYLview可視化軟件［26］構(gòu)建.

2 結(jié)果與討論

2.1 底物配位

Fig.1 Chemical structures of complexes of the model catalyst(Me)3PAuSbF6 with phenylethynyl-benzodioxin(R)with calculated bond distances(nm)and relative Gibbs energies(kJ/mol,in parentheses)

2.2 羰基親核環(huán)化

Fig.2 Calculated Gibbs energy profiles with schematic structures for the Au-catalyzed 5-exodig and 6-endo-dig cyclizations of phenylethynyl-benzodioxin(R)

Table 1 Calculated distortion/interaction energies for regioselectivity-determining transition states

2.3 H2O分子親核加成

Mohapatra等［13］認(rèn)為，烯基金中間體一旦形成，將與H2O形成分子間加合物，繼而H2O分子加成與酮分子消除協(xié)同進行，導(dǎo)致第2個烯基金中間體的生成（Scheme 1）.我們嘗試模擬這樣的反應(yīng)過程，但經(jīng)多次計算，無法證實此實驗的猜測.因此我們認(rèn)為，不存在Scheme 1中建議的H2O分子親核加成機制.計算給出了與實驗猜測明顯不同的結(jié)果，一方面，親核加成并不涉及C（sp2）—O鍵的斷裂（如Scheme 1中結(jié)構(gòu)C所示），而是導(dǎo)致C（sp3）—O鍵的斷裂；另一方面，H2O分子親核加成與酮分子消除不是協(xié)同發(fā)生而是按照先后順序進行.

圖3給出H2O分子親核加成的4種機理（路徑Ⅰ～Ⅳ）.路徑Ⅰ和Ⅱ基于Mohapatra等［13］的猜測，H2O分子中帶負(fù)電荷的O親核進攻C1（sp2）原子，但在兩個路徑中H2O分子中H原子的遷移方向不同，在路徑Ⅰ中遷移到O1（TS3），能壘為221.6 kJ/mol，導(dǎo)致C1（sp2）—O1鍵斷裂；而在路徑Ⅱ中遷移到O2（TS4），能壘為202.6 kJ/mol，導(dǎo)致C2（sp3）—O2鍵斷裂.由于p-π共軛效應(yīng)，C（sp2）—O鍵（鍵能320.5 kJ/mol）［29］比C（sp3）—O鍵（鍵能275.0 kJ/mol）更強［30］，在反應(yīng)中更難斷裂，與通過NBO分析計算的鍵級一致［圖3（A）中IM3，兩個C（sp3）—O鍵鍵級分別為0.89和0.77，而兩個C（sp2）—O鍵鍵級分別為1.13和0.98］，所以路徑Ⅰ的能壘更高.另外，TS3為四元環(huán)過渡態(tài)，TS4為船式六元環(huán)過渡態(tài)，均有較高的環(huán)張力，導(dǎo)致兩條路徑均涉及較高的能壘，與溫和的反應(yīng)條件不一致，故可排除這兩條路徑發(fā)生的可能性.

在路徑Ⅰ和路徑Ⅱ涉及的兩個過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中，O的親核進攻與H遷移是協(xié)同過程，研究表明，體系中的H2O分子通?？梢詤f(xié)助這樣的過程，為此，將另外一個H2O分子引入活性中心，協(xié)助反應(yīng)的進行，計算結(jié)果如圖3（B）中路徑Ⅲ和Ⅳ所示，分別對應(yīng)于路徑Ⅰ和路徑Ⅱ.在這兩條路徑中，一個H2O分子作為反應(yīng)物，另一個則扮演質(zhì)子梭的角色，協(xié)助質(zhì)子遷移.路徑Ⅲ涉及椅式六元環(huán)過渡態(tài)（TS5），能壘為129.0 kJ/mol，導(dǎo)致C1（sp2）—O1鍵斷裂；而路徑Ⅳ涉及八元環(huán)過渡態(tài)（TS6），能壘為135.4 kJ/mol，導(dǎo)致C2（sp3）—O2鍵斷裂.與非水分子協(xié)助的路徑Ⅰ和Ⅱ相比，能壘明顯降低，但與溫和的反應(yīng)條件仍不相符，需要進一步尋找另外可能的反應(yīng)路徑.

上述反應(yīng)路徑中，H2O中O親核進攻的是C1（sp2）原子，另一種可能性是進攻C2（sp3）原子.因此，進一步考慮了H2O分子在C2（sp3）原子上親核加成的兩種方式：從氧雜苯環(huán)一側(cè)進攻（路徑Ⅴ）或從苯環(huán)側(cè)進攻（路徑Ⅵ），計算結(jié)果示于圖4.在路徑Ⅴ中，H2O分子通過TS7對C2（sp3）原子進行親核進攻，導(dǎo)致C2（sp3）—O2鍵斷裂，能壘高達(dá)190.6 kJ/mol，在室溫下顯然難以發(fā)生.有趣的是，當(dāng)H2O從苯環(huán)側(cè)進攻時（路徑Ⅵ），如TS8所示，導(dǎo)致C2（sp3）—O1鍵斷裂，反應(yīng)能壘下降到62.0 kJ/mol.比較發(fā)現(xiàn)，TS8雖與TS7有類似的構(gòu)型，但C2（sp3）原子與H2O分子中O原子之間的距離明顯不同，TS8中為0.274，而TS7中為0.235 nm，導(dǎo)致反應(yīng)按不同的歷程進行.路徑Ⅴ可以描述為H2O分子加成與C2（sp3）—O2斷裂協(xié)同發(fā)生的過程，而路徑Ⅵ是一個分步過程，C2（sp3）—O1斷裂（TS8）先于H2O分子加成（TS9）.計算結(jié)果表明，沿路徑Ⅵ，反應(yīng)需要克服的能壘下降到62.0 kJ/mol，是最有利的親核加成路徑，匹配實驗中溫和的反應(yīng)條件.

Fig.4 Calculated Gibbs energy profiles with schematic structures for the nucleophilic addition process of water molecular at C2(sp3)site

2.4 丙酮消除和質(zhì)子化脫金

H2O分子親核加成導(dǎo)致的中間體IM15是一個兩性離子中間體，其中正電荷轉(zhuǎn)移到水分子氧原子上.IM15經(jīng)丙酮消除和質(zhì)子化脫金形成目標(biāo)產(chǎn)物8-羥基-3-苯基異香豆素（P），計算結(jié)果示于圖5.

由圖5可見，中間體IM15經(jīng)TS10轉(zhuǎn)化為另一個兩性離子中間體IM16，該過程是一個質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程，其中水分子作為質(zhì)子梭傳遞質(zhì)子.IM16經(jīng)C2—O2單鍵旋轉(zhuǎn)得到更穩(wěn)定的中間體IM17，同時，酚羥基上的氫轉(zhuǎn)移到環(huán)酯單元的羰基氧（O1）上，該異構(gòu)化過程放熱41.0 kJ/mol.IM17經(jīng)TS11轉(zhuǎn)化為IM18，在TS11中，C2（sp3）—O2鍵斷裂與質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程同時發(fā)生，實現(xiàn)丙酮分子的消除，該過程的能壘為33.4 kJ/mol.在IM18中，丙酮與水合質(zhì)子通過較強的氫鍵形成“丙酮-水合質(zhì)子”單元，該單元遷移到金附近，形成質(zhì)子脫金前驅(qū)物IM19.最后，質(zhì)子脫金過程通過TS12發(fā)生，其能壘僅為5.9 kJ/mol，是一個非常容易的過程，得到“產(chǎn)物-金催化劑-水分子-丙酮”4組分絡(luò)合物IM20.最后，IM20經(jīng)配體交換得到目標(biāo)產(chǎn)物、再生IM1，釋放水分子和副產(chǎn)物丙酮，開啟下一個催化循環(huán).

Fig.5 Calculated Gibbs energy profile with schematic structures for the acetone elimination and protodeauration processes from IM15

另外，計算結(jié)果表明，副產(chǎn)物丙酮中的氧來自于反應(yīng)體系中水的貢獻，與實驗猜測不同.根據(jù)Scheme 1，丙酮中的氧來自于底物.可通過進一步的同位素標(biāo)記實驗來證實丙酮中氧的來源.

Fig.6 Overall Gibbs energy profile for the title reaction

3 結(jié) 論