王雪 楊悅

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）10-1165-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.03

摘 要 目的：為促進真實世界證據(jù)在兒科醫(yī)藥產品研發(fā)中的應用提供參考。方法：介紹真實世界證據(jù)在歐美國家兒科領域應用的進展情況，分析真實世界證據(jù)在兒科醫(yī)藥產品研發(fā)中的應用障礙，并提出一系列可行性建議。結果與結論：真實世界證據(jù)已被廣泛應用于兒科醫(yī)藥產品研發(fā)中，包括評估和驗證生物標志物及預后指標、臨床試驗設計與優(yōu)化、支持擴大適應證、上市后安全性監(jiān)測/藥物警戒等環(huán)節(jié)。但仍面臨許多障礙，諸如真實世界證據(jù)來源與訪問受限、真實世界數(shù)據(jù)標準化分析方法欠缺、兒科關鍵變量丟失、獲得兒科患者知情同意困難等。建議今后應加強數(shù)據(jù)基礎設施建設，擴大通用數(shù)據(jù)模型應用，開發(fā)收集兒科患者縱向數(shù)據(jù)的方法，提高研究設計的合理性等，以促進真實世界證據(jù)在兒科領域的應用。

關鍵詞 真實世界證據(jù);兒科;醫(yī)藥產品;研發(fā);挑戰(zhàn)

Research on Challenges and Policies of Real-world Evidence Applied in Pediatric Medical Product R&D

WANG Xue1，YANG Yue1，2（1. School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016， China; 2. School of Pharmaceutical Sciences， Tsinghua University， Beijing 100084， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for promoting the application of real-world evidence in pediatric medical product R&D. METHODS： The progress of real-world evidence in pediatrics in the United States and Europe was introduced. The obstacles of real-world evidence in pediatric drug R&D were analyzed， and a series of feasibility suggestions were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： Real world evidence had been widely used in pediatric medical product R&D， including evaluation and validation of biomarkers and prognostic indicators， clinical trial design and optimization， support for extended indications， post-marketing safety monitoring/pharmacovigilance， etc. There were still many obstacles， such as data fragmentation and access restrictions， lack of standardized analysis methods for real-world evidence， lack of key pediatric variables， and difficulties in obtaining informed consent from pediatric patients. In order to promote the application of real-world evidence in pediatrics， it is suggested to strengthen the construction of data infrastructure， expand the application of general data model， develop methods for collecting longitudinal data of pediatric patients， and carry out reasonable research design.

KEYWORDS? ?Real-world evidence; Pediatric; Medical product; R&D; Challenges

世界衛(wèi)生組織（WHO）認為“兒童不應僅僅是縮小版的成人（Children are not simply little adults）”，這一理念如今受到行業(yè)內學者的普遍認同[1]。但兒科臨床試驗的開展難度較大：首先，兒科臨床研究納入患者數(shù)量少，結果穩(wěn)健性較差;其次，兒童的生理、成長發(fā)育和行為以及代謝和激素水平與成人不同，部分研究者對兒童疾病自然史的理解不足;再次，兒科臨床試驗普遍缺乏合適的生物標志物、結局指標和終點，在對照組設定以及倫理、隱私和安全等方面的考慮均與成人不同，使兒科臨床試驗的開展充滿挑戰(zhàn)。成人臨床研究中的結果可能不適用于兒科人群，最終導致兒科醫(yī)藥產品使用證據(jù)缺失，增加了兒科人群的醫(yī)藥產品暴露風險[2]。在當前數(shù)據(jù)爆炸的時代，從常規(guī)醫(yī)療實踐中獲得真實世界數(shù)據(jù)（Real-world data，RWD）并進行分析，并將RWD轉化為真實世界證據(jù)（Real-world evidence，RWE），可以有效補充兒科臨床試驗證據(jù)的缺失，將研究結果外推到更大、更具包容性的患者人群，反映醫(yī)藥產品的實際使用情況，從而最大程度地降低不必要的兒童藥物暴露風險[3]。基于此，本文擬分析歐美國家RWE在兒科醫(yī)藥產品研究中的應用進展情況，總結RWE應用于兒科醫(yī)藥產品研發(fā)中的困難和障礙，并提出相應建議，以期為促進RWE在兒科醫(yī)藥產品研發(fā)中的應用提供參考。

1 定義

1.1 兒科人群界定

目前，關于兒科人群尚無明確的定義和年齡劃分。依據(jù)WHO的定義，兒童泛指18歲以下人群[4]。在我國，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2020年12月發(fā)布的《兒童用藥（化學藥品）藥學開發(fā)指導原則（試行）》中提出，基于生理特點、藥動學和藥效學的不同，可參照人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）《兒科臨床研究指南》（E11）第1版（R1）的建議，將兒科人群劃分為：早產新生兒、足月新生兒（0～27天）、嬰幼兒（28天～23個月）、兒童（2～11周歲）、青少年（12至16～18周歲，取決于不同地區(qū)）[5]。如果兒科試驗中用到的主要療效評估工具和評估標準在不同年齡段有所差異，則可以根據(jù)評估工具和評估標準的年齡界限劃分受試者的年齡段，為不同年齡的兒科患者建立不同的終點。在長期研究中，兒科患者可能會從一種年齡類別轉移到另一種年齡類別，研究者可在研究設計和統(tǒng)計分析之前前瞻性地考慮不同年齡類別中患者人數(shù)的變化，合理調整策略[6-7]。

1.2 RWD和RWE的定義

美國FDA在2018年發(fā)布的《真實世界證據(jù)計劃框架》中提出，RWD是指從各種常規(guī)來源收集的與患者健康狀況或醫(yī)療保健相關的數(shù)據(jù)，包括電子健康記錄（EHRs）、醫(yī)保報銷和結算數(shù)據(jù)、產品和疾病登記數(shù)據(jù)、患者生成數(shù)據(jù)（例如家庭使用醫(yī)療器械）以及從其他來源獲取的數(shù)據(jù)（例如通過移動設備獲取的數(shù)據(jù)）。RWE是分析RWD后得出的用于支持醫(yī)藥產品用途和潛在獲益或風險的臨床證據(jù)[8]。歐盟創(chuàng)新藥物計劃（Innovative Medicines Initiative，IMI）于2013年啟動GetReal項目，探索如何在制藥研發(fā)和醫(yī)療衛(wèi)生決策過程中應用RWE，并對RWD和RWE作出了明確定義，即RWD是指在常規(guī)隨機對照試驗（RCT）的背景之外收集的有關醫(yī)療干預措施的效應（Effect，例如獲益、風險或資源使用數(shù)據(jù)）;而RWE是對RWD進行分析或綜合而產生的證據(jù)[9-10]。

2 RWD在兒科領域的應用進展

2.1 美國

美國對兒童臨床研究領域的關注已有40余年歷史，并從立法高度要求并鼓勵兒科醫(yī)藥產品的研究。美國兒科醫(yī)藥產品相關的主要法規(guī)和指南見表1。

2016年，美國國會頒布《21世紀治愈法案》，對《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》（FD&CA）進行了修訂，增加了505F節(jié)“RWE”，明確提出RWE可以支持按照第505（c）條已批準藥品的新適應證進行審批[19]，或者用于支持或滿足上市后研究要求[第505（c）條，即藥品和生物制品的兒科用途研究][20]。FDA分別在2017年和2019年發(fā)布的《真實世界證據(jù)用于支持醫(yī)療器械決策的指南》[21]和《向FDA提交藥品和生物制品申請文件中應用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)指南草案》[22]中指出，RWE可以作為醫(yī)藥產品有效性和安全性的證據(jù)，支持醫(yī)療器械、藥品、生物制品的標簽更改以及上市后監(jiān)測。以上立法和指南為美國兒科領域RWE的應用提供了法律基礎。

2.2 歐盟及ICH

1998年，歐盟便參與了ICH中兒科藥物臨床指南的探討;2000年，ICH正式發(fā)布ICH E11[23]。2001年，歐盟將ICH E11作為其兒科臨床研究指南[24]。2006年12月，歐洲議會和歐盟委員會又發(fā)布法規(guī)Reg.（EC）No.1901/2006，其目標之一是保證兒科藥品的高質量研究[25];2007年1月，該法規(guī)在歐盟生效，通過促進兒科藥物研發(fā)改善兒童健康。該法規(guī)改變了歐洲兒科藥物的法律環(huán)境，并直接促使歐洲成立了兒科委員會（PDCO）[26]。

歐洲藥品管理局（EMA）于2011年3月啟動歐洲兒科研究網(wǎng)絡（Enpr-EMA）[27]。該網(wǎng)絡作為一種數(shù)據(jù)共享平臺，通過建立兒科研究網(wǎng)絡[如歐洲兒童愛滋病和傳染病治療網(wǎng)絡（PENTA-ID）、歐洲囊性纖維化學會-臨床試驗網(wǎng)絡（ECFS-CTN）]，促進了各利益相關方的合作[28]。該數(shù)據(jù)網(wǎng)絡為RWE的應用奠定了堅實的數(shù)據(jù)基礎。2013年，IMI啟動GetReal項目，為將RWD整合到藥物研發(fā)和決策中提供了一系列的新工具和資源[29]。2015年，EMA跨委員會登記工作組發(fā)布患者登記計劃，患者登記數(shù)據(jù)可以支持兒科用藥上市后有效性研究（PAES）[30]。2018年10月EMA發(fā)布的《良好藥物警戒規(guī)范（GVP）指南·特定產品或人群的考慮因素Ⅳ（兒科人群）》提出，對于兒科人群中使用率較低的醫(yī)藥產品，可能需要一種不同的、更有效的信號檢測方法，例如使用來自患者電子健康記錄疾病數(shù)據(jù)庫和主動監(jiān)測系統(tǒng)的RWD[31]。

ICH于2017年8月發(fā)布的《ICH E11補充文件——用于兒科人群的醫(yī)學產品的臨床研究》中提出，可通過了解真實世界兒科用藥行為和相關風險減輕策略來支持兒科用藥的安全劑量開發(fā)[32]。而ICH的《良好臨床管理規(guī)范（GCP）》（ICH E6）第3版（R3）專家工作小組也正在對第2版（R2）進行修訂，以促進臨床試驗中的技術創(chuàng)新應用，引入更多樣化的試驗類型和數(shù)據(jù)源以支持監(jiān)管決策[33]。

3 兒科真實世界研究的基礎設施建設

3.1 數(shù)據(jù)庫建設

常見的RWD來源包括患者登記系統(tǒng)、醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫、藥房和醫(yī)保報銷數(shù)據(jù)庫、社交媒體數(shù)據(jù)（如PatientLikeMe）、以患者為驅動力的研究網(wǎng)絡等[34]。美國國立衛(wèi)生研究院資助的兒科試驗網(wǎng)絡計劃（Pediatric Trials Network，PTN）現(xiàn)已收錄了100多個臨床機構的兒科患者數(shù)據(jù)，旨在提高兒科用藥的安全性和有效性以及促進醫(yī)療器械的開發(fā)，僅2018-2019年就進行了15項兒科安全性或有效性研究，其中的PTN電子健康記錄（EHR）數(shù)據(jù)庫也有望應用于RWD分析[35]。歐盟建立的Enpr- EMA網(wǎng)絡也成為兒科RWD的重要共享平臺之一。這些平臺網(wǎng)絡均為RWE在兒科研究中的應用奠定了堅實的基礎。

3.2 數(shù)據(jù)標準化建設

因應用目的和設計不同，各數(shù)據(jù)庫的邏輯思維和收集格式均有所差異。數(shù)據(jù)標準化即是將不同數(shù)據(jù)庫中的不同數(shù)據(jù)轉換為通用格式并進行后續(xù)處理的關鍵步驟[36]。為實現(xiàn)跨多個數(shù)據(jù)源RWD的數(shù)據(jù)分析和轉換，建立大型的數(shù)據(jù)協(xié)調網(wǎng)絡系統(tǒng)是一項具有挑戰(zhàn)性的且需要投入大量成本的工作。美國兒科學習健康系統(tǒng)（PEDSNet）和歐洲醫(yī)療數(shù)據(jù)網(wǎng)絡系統(tǒng)（EHDN）現(xiàn)階段均采用美國哥倫比亞大學觀察健康數(shù)據(jù)科學與信息學（OHDSI）協(xié)調中心建立的觀察性醫(yī)療結局研究合作伙伴通用數(shù)據(jù)模型（OMOP CDM）標準，將數(shù)據(jù)轉換為CDM格式，以便使用標準化的分析工具生成證據(jù)。此外，PEDSNet還建立了針對于兒科研究的通用數(shù)據(jù)模型，專門納入兒科研究人員所需的數(shù)據(jù)元素[37]。

4 RWE在兒科醫(yī)藥產品研發(fā)中的應用

RWD來自多類型的真實世界研究設計，包括但不限于臨床試驗?；颊叩怯浵到y(tǒng)中的疾病自然史信息、對生物標志物及預后指標的評估和驗證所產生的信息、以及單臂試驗中的歷史對照組均可作為RWD可靠的數(shù)據(jù)來源;實用性臨床試驗（PCT）可充分發(fā)揮RCT和真實世界研究的雙重優(yōu)勢，可通過優(yōu)化臨床試驗設計，以提高試驗患者招募率;觀察性研究設計產生的兒科RWD則可支持已上市醫(yī)藥產品擴大適應證以及上市后安全性監(jiān)測。

4.1 用于評估和驗證生物標志物及患者預后指標

針對某些兒科罕見病，利用RWD（例如疾病自然史信息），可以幫助選擇試驗終點以及患者預后指標或驗證藥效生物標志物[38]。生物標志物可以描述風險、暴露、治療的中間效果和作用機制，是罕見病研究的重要組成部分，可以作為健康結局的重要替代終點[39]。

美國醫(yī)學研究所（IOM）的《慢性疾病中生物標志物和替代終點的評估》報告強調了疾病患病率和嚴重程度在評估生物標志物中的重要性[40]?；颊叩怯浵到y(tǒng)的數(shù)據(jù)可用于評估有關生物標志物與疾病狀態(tài)之間的關聯(lián)性，可反映出干預措施對生物標志物和臨床結局的影響。另外，患者登記系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)涉及生物樣本或樣本數(shù)據(jù)的鏈接時，后者產生的信息也可用于識別生物標志物、組織學標志物或其他標志物以作為某些疾?。ㄓ绕涫情L期慢性疾?。┑奶娲K點。

瑞士兒科肺動脈高壓協(xié)會（PePH）建立的全球性兒科肺動脈高壓的追蹤結局與臨床實踐登記系統(tǒng)（Tra-? ?cking outcomes and practice in pediatric pulmonary hypertension，TOPP）是一個觀察性、前瞻性的數(shù)據(jù)登記系統(tǒng)，涵蓋了真實世界的大量樣本，旨在提供兒科肺動脈高壓的人口統(tǒng)計學、臨床特征和預后數(shù)據(jù)信息[41]。2008年1月-2010年2月，該系統(tǒng)登記了456名兒科患者的疾病特征和患者特征，發(fā)現(xiàn)肺動脈壓和肺血管阻力指數(shù)顯著升高是肺動脈高壓患者的主要血流動力學特征，但右心充盈壓和心臟指數(shù)變化不大，這與成年患者右心充盈壓頻繁升高、心臟指數(shù)降低的血流動力學特征不符。這表明兒科肺動脈高壓患者可能存在心功能正常的情況，該特征降低了將成人肺動脈高壓特征直接外推到兒科人群的可能性，進而使得臨床改變對肺動脈高壓患兒的治療策略[42]。可見，對于某些兒科疾病類型，確定適當?shù)恼鎸嵤澜缪芯拷K點并制定符合研究目的的驗證框架非常重要。

4.2 用于臨床試驗設計及優(yōu)化

臨床試驗可通過靈活地設計來滿足研究需求，如PCT、單臂試驗、觀察性研究設計等。其中，PCT作為真實世界研究中的重要研究類型，可通過盡量納入所有可能在臨床實踐中接受治療的患者，提高患者招募率，具有更強的外部有效性。PCT與RCT的主要區(qū)別在于PCT不使用安慰劑，通常選擇常規(guī)治療或目前公認最佳的臨床治療方法，這大大增加了兒科患者的參與度，減少了受試者倫理方面的擔憂[43]。

兒科臨床試驗中患者招募是一項巨大的挑戰(zhàn)。在兒科腫瘤學或罕見病研究中沒有安慰劑或其他隨機對照的情況下，兒科真實世界研究可以利用前瞻性的登記數(shù)據(jù)或觀察性臨床數(shù)據(jù)集描述疾病自然史信息，為干預性單臂試驗提供歷史對照。例如，2017年，基于部分體外生命支持組織（ELSO）登記系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)所產生的RWE，美國FDA批準了德國Berlin Heart 公司的兒科心室輔助器械EXCOR?，為兒科患者的心臟移植提供機械循環(huán)支持[44]。該研究將已有的真實世界登記數(shù)據(jù)作為歷史對照組，通過對接受EXCOR?治療的兒科患者存活率與歷史對照組的兒科患者存活率進行比較，證明了EXCOR?的有效性[44]。

4.3 用于支持擴大現(xiàn)有藥物的適應證范圍

截至2020年4月，美國FDA批準了854項新的兒科藥物標簽變更申請，其中792項基于新的兒科研究[45]。但仍有更多藥品在缺少有效性或安全性信息的情況下，以標簽外用途應用于兒科人群，因此必須為這些標簽外用藥行為提供安全性和有效性的證據(jù)。除傳統(tǒng)臨床試驗之外，ICH E11（R1）中提到可利用外推法及建模模擬來支持兒科藥物研發(fā)。外推法是指當兒科和成人群體的疾病病程和藥物作用特征足夠相似時，可允許將成人有效性數(shù)據(jù)外推到兒科患者;滿足這一前提后，還需要提交藥動學數(shù)據(jù)和兒科用藥安全性信息，以支持外推[46]。但由于兒科臨床試驗中暴露于藥物的兒童數(shù)量非常少，加之嚴格的納入/排除標準，通過外推法和建模模擬獲得的兒科給藥方案能否在常規(guī)醫(yī)療實踐中達到預期的風險-獲益平衡仍存在一定的不確定性[47]。RWD中包括了常規(guī)醫(yī)療實踐中暴露于某一產品的兒科患者信息，最大程度上避免了樣本選擇偏倚，因此可以更準確地外推到目標人群，體現(xiàn)出臨床環(huán)境中分析數(shù)據(jù)所具有的潛在優(yōu)勢[48]。2016年，美國心臟協(xié)會利用PTN的電子健康數(shù)據(jù)庫進行了心臟手術后兒科人群應用芬太尼的藥動學分析，在23個月內收集了130名心臟術后患兒的1 321個殘留血漿樣本，進一步證實了芬太尼與患兒體質量之間的非線性關系。截至2018年12月20日，該數(shù)據(jù)庫收集了913名兒童的7 086個血漿樣本，檢測了16種常用鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛藥的血藥濃度，為后續(xù)相關治療方案的安全性研究提供了數(shù)據(jù)支持[49]。

4.4 用于上市后安全性監(jiān)測/藥物警戒

以目前的技術手段和臨床實際情況，科學評估兒科群體使用醫(yī)藥產品后的安全性尚存在重大挑戰(zhàn)。從胎兒在母體子宮內暴露于藥物開始，研究者就需要進行長期隨訪以觀察醫(yī)藥產品對兒童生長發(fā)育各個階段的影響。顯然，傳統(tǒng)的臨床試驗方法在長期收集兒科患者安全性數(shù)據(jù)時可能存在不符合倫理的情況或者花費的成本過高，RWE可以通過多種方式填補傳統(tǒng)臨床研究與常規(guī)醫(yī)療實踐之間的證據(jù)空白[50]。首先，RWE可以使人們更加深入地了解子宮內暴露藥物對兒童的長期影響。例如，為評估常用癲癇藥對6歲以下兒童認知結局的影響，有學者進行了一項觀察性多中心研究，納入美國25個癲癇中心接受抗癲癇藥物單一療法（卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉或丙戊酸鹽）的305名母親和311名兒童，評估結果表明，子宮中丙戊酸鹽的暴露與兒童6歲時智商下降有關，而卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英暴露與否則與智商下降無關[51]。另外，長期隨訪獲得的RWD可以有效地評估慢性疾病兒科患者的長期安全性。例如，瑞典癌癥登記系統(tǒng)能夠追蹤50年來在兒童期接受過炎癥性腸病治療的患者的癌癥結局，發(fā)現(xiàn)在兒童期患有炎癥性腸病會增加其成年時期患胃腸道癌癥和淋巴癌的風險[52]。

5 RWE應用于兒科醫(yī)藥產品研發(fā)過程中的障礙

近年來，我國藥監(jiān)部門出臺了多項兒科用藥相關的政策文件和指導原則，如《關于保障兒童用藥的若干意見》《臨床急需兒童用藥申請優(yōu)先審評審批品種評定的基本原則》《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》等，鼓勵和指導制藥企業(yè)研發(fā)兒科醫(yī)藥產品。隨著RCT以外的其他數(shù)據(jù)源的增加，利用RWE提高結局評價的有效性和準確性已經成為全世界共同關注的話題。2020年8月，國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心發(fā)布了《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（試行）》，旨在結合我國兒科醫(yī)藥產品研發(fā)及藥品注冊中的實際需要，幫助企業(yè)或研發(fā)機構更好地理解RWE在兒科醫(yī)藥產品研發(fā)中的應用。但在RWE應用于兒科醫(yī)藥產品研發(fā)的實際過程中仍存在諸多障礙。

5.1 RWD來源與訪問受限

盡管目前RWD在美國和歐洲的應用最為普遍，許多國家都擁有各自的數(shù)據(jù)庫，但不同地區(qū)收集RWD的方式和標準存在很大差異，因此存在數(shù)據(jù)碎片化、數(shù)據(jù)在跨系統(tǒng)分析時易丟失等問題，嚴重影響了RWD的數(shù)據(jù)質量[53]。由于兒童在出生前就可能受到母體內藥物暴露的影響，隨著其各個階段生長發(fā)育、認知發(fā)展、內分泌功能和藥物代謝特征的快速變化，同一兒童的資料可能會在不同的時間點被納入至不同的數(shù)據(jù)系統(tǒng)中，因此實現(xiàn)各數(shù)據(jù)庫的相互鏈接對于監(jiān)管機構來說依然是一個挑戰(zhàn)[54]。另外，由于患者、醫(yī)務人員、政府及社會公眾尚未對RWD的潛在獲益有深刻的認識，對大型數(shù)據(jù)集的訪問涉及的相關隱私問題及RWE的結果分析差異也限制了現(xiàn)有數(shù)據(jù)的收集和共享[55]。

5.2 RWE標準化分析方法欠缺

高質量的RWE需要專業(yè)的指南來指導相關人員采用嚴謹且可行的方法進行收集、分析和報告，從而獲得RWD。雖然RWE具有巨大的潛在價值，但目前尚缺乏標準化的開發(fā)方法，這在一定程度上限制了RWE的應用。對于RWE來說，分析質量、方法透明度以及結果偏倚程度都是缺乏標準化分析方法所帶來的一些問題。RWD的實用性受到分析方法的影響，應保證分析方法已消除偏倚，并在控制質量的基礎上整合不同的數(shù)據(jù)源。另外，鑒于RWE研究所涉及的研究機構、數(shù)據(jù)提供者、發(fā)起人等利益相關方更加復雜，還需進一步提高RWE的研究設計和結果的透明度，促進各方分享總結經驗，幫助研究者選擇合適的數(shù)據(jù)類型和分析方法[56]。

5.3 兒科領域關鍵變量丟失

在兒科領域應用RWE時需收集適用于兒科人群的數(shù)據(jù)元素，避免刪除某些關鍵變量。2020年，Lasky等[57]發(fā)表了1篇關于利用RWE評估兒科用藥的系統(tǒng)綜述，評價了2016年發(fā)布的29項符合納入標準的兒科真實世界研究，其中約有1/4的研究未明確參與者的年齡這一關鍵變量，這大大減少了相關研究結論在臨床中的應用價值。不同的兒科研究可能需要不同類型的數(shù)據(jù)，如兒童的出生日期、出生體質量、胎齡等，但某些真實世界數(shù)據(jù)庫會通過刪除某些信息以滿足樣本資料的去識別化，出生日期可能就是從記錄中被刪除的首個變量[58]。這對于成年患者研究可能不是一個大問題，但在新生兒、嬰兒或幼兒的相關研究中，由于可能只研究出生幾天、幾周或幾個月的事件，所以出生日期對于兒科研究的開展是必不可少的變量[59]。

另外，獲得準確的結局變量和不良反應情況也是具有挑戰(zhàn)性的步驟之一?；颊邎蟾娼Y局是根據(jù)直接來自患者（而無需醫(yī)師或其他任何人員對患者的反應進行修改或解釋）對其個人健康狀況進行評估的報告，目前大多以量表和問卷作為評估工具[60]。許多兒科患者可能由于發(fā)育程度或認知限制無法進行自我報告，而由其父母或護理者代為報告，這可能會導致報告結果可信性存疑。尤其在兒科腫瘤領域，腫瘤患兒可能會無法描述自身癥狀，這些癥狀可能增加了患兒的痛苦、降低了生活質量甚至導致其死亡。因此，開發(fā)出系統(tǒng)、可靠的方法以衡量兒科患者經歷，獲得患者生成數(shù)據(jù)，對于兒科研究和護理至關重要[61]。

5.4 獲得兒科患者知情同意困難

將RWE應用于兒科醫(yī)藥產品時還面臨一個倫理方面的挑戰(zhàn)，即如何在傳統(tǒng)臨床試驗研究中評估風險并獲得知情同意。美國聯(lián)邦法規(guī)將兒童視為弱勢群體，從監(jiān)管的角度來看，兒科研究必須屬于以下3種風險類別之一：最小風險;大于最小風險但有可能直接獲益;或者在最小風險的基礎上增加少量風險，雖然沒有獲益，但可能有助于醫(yī)學界對于兒科相關疾病或癥狀的認知[62]。由于某些真實世界研究設計仍會采用隨機化方法（如PCT，其研究與臨床護理之間的界限較為模糊），因此當兒童參與真實世界研究時，應考慮研究的背景和風險水平[63]。理想情況下，醫(yī)師、患者和父母均是兒科患者知情同意過程的積極參與者，其中兒科患者參與醫(yī)療決策的能力取決于以下因素：年齡或發(fā)育階段、認知能力、受教育程度、判斷力以及對相關風險和后果的概念性理解能力等，且兒科患者受環(huán)境和情緒的影響很大，因此確定不同年齡段的兒科患者參與醫(yī)療決策的程度以及判斷其是否作出了客觀、理性的選擇是十分困難的[64]。

6 討論與建議

6.1 加強數(shù)據(jù)基礎設施建設

在現(xiàn)有情況下，兒科研究證據(jù)生成過慢且成本過高，可能無法支持監(jiān)管決策，也不能保證臨床試驗中的結果可被應用于臨床實踐?！皵?shù)據(jù)碎片化”是導致RWD利用度降低的一個重要原因，沒有一個數(shù)據(jù)源可以作為真實世界的全部來源，因此數(shù)據(jù)共享平臺對于支持高質量證據(jù)顯得尤為重要。為滿足RWE不斷增長的需求，建立新的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡平臺成為促進RWE應用的重要戰(zhàn)略[65]。構建數(shù)據(jù)網(wǎng)絡系統(tǒng)是一項資源密集型工作，但其為大量新興數(shù)據(jù)源和證據(jù)的開發(fā)提供了機會;將每個數(shù)據(jù)集標準化，可以更加有效地利用這些數(shù)據(jù)，有利于識別和解決相關研究問題，為兒科決策提供依據(jù)。

6.2 擴大通用數(shù)據(jù)模型應用

迄今為止，監(jiān)管機構在解決圍繞數(shù)據(jù)標準化和互操作性的問題以及以穩(wěn)健的方式使用非結構化數(shù)據(jù)等方面的進展甚微;另外，RWE經常需要合并數(shù)據(jù)集，如果僅針對某些數(shù)據(jù)集進行結構化和編碼，而其他數(shù)據(jù)非結構化，則兩者進行低效率地組合，形成“高質量數(shù)據(jù)+低質量數(shù)據(jù)”，造成“木桶短板”同樣可能會降低數(shù)據(jù)的質量和實用性，使整個數(shù)據(jù)集的穩(wěn)健性降低[66]。因此，實現(xiàn)整個醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的通用數(shù)據(jù)標準化，可以保證RWD的一致性，增強RWE的可靠性，以提高RWE在研究和監(jiān)測中的適用性。

6.3 開發(fā)收集患者縱向數(shù)據(jù)的方法

由于RWD來源最初的收集目的各不相同，可能并不總是能夠捕獲可回答特定研究或監(jiān)管問題所需的所有數(shù)據(jù)元素，通過訪問和鏈接多個數(shù)據(jù)源來獲得同一患者的全面、縱向信息也可能無法實現(xiàn)。目前，電子健康記錄的擴展使用和數(shù)字技術（例如移動應用程序、可穿戴設備、傳感器或社交媒體）以及患者結局報告工具（改良的李克特量表、家庭親密度與適應性量表等）的開發(fā)，既提供了新的數(shù)據(jù)來源，又改進了捕獲、存儲和分析患者縱向RWD的手段，且不會增加額外隨訪相關的研究負擔，這對于兒科慢性疾病和兒科腫瘤領域尤為重要[67]。例如，利用可穿戴設備有助于表征疾病和藥物反應個體內和個體間的變異性，量化兒科人群的藥物暴露-反應關系。雖然可穿戴設備在科學性、倫理和隱私等方面存在挑戰(zhàn)，但其能以較低成本收集患者的縱向數(shù)據(jù)來填補兒科證據(jù)的空白，尤其是在已知患者臨床結局和生物標志物的基礎上[68]。

6.4 提高研究設計的合理性

對于真實世界研究，無論類型如何，都應首先考慮研究設計帶來的風險。研究者應與參與者在內的利益相關者進行協(xié)商，修改知情同意書語言、設計流程，以最大程度地減少漏洞、規(guī)避風險;并應保證研究設計的完整性和合法性，并在研究過程中與兒科患者及其父母建立信任，準確地向潛在的研究參與者傳達研究內容[69]。

7 結語

由于兒科人群的特殊性，與成人臨床試驗相比，開展傳統(tǒng)臨床試驗面臨挑戰(zhàn)。隨著醫(yī)療保健信息的數(shù)字化和數(shù)據(jù)存儲能力的提高，許多國家應用RWE開展兒科醫(yī)藥產品研發(fā)，嘗試解決患者招募困難、不符合倫理等問題，但真實世界研究在應用的過程中仍面臨一些障礙，如數(shù)據(jù)收集困難及獲取知情同意困難等。隨著未來基礎設施和數(shù)據(jù)網(wǎng)絡的逐步建設和完善，RWE可為兒科領域帶來更多的機會和獲益。

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（收稿日期：2020-10-16 修回日期：2021-05-09）

（編輯：孫 冰）