朱曉晨 陳彥瑾 韓晟

中圖分類號(hào) R956;R749.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）10-1252-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.16

摘 要 目的：評(píng)估哌羅匹隆治療精神分裂癥的經(jīng)濟(jì)性，為臨床合理、經(jīng)濟(jì)用藥和相關(guān)衛(wèi)生決策提供參考。方法：基于醫(yī)保支付方視角構(gòu)建短期決策樹模型，考慮藥物治療過程中出現(xiàn)的錐體外系反應(yīng)、體質(zhì)量增加、糖尿病、高脂血癥等主要不良事件，計(jì)算不同治療方案的成本和健康產(chǎn)出。使用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為健康產(chǎn)出指標(biāo)，以3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為意愿支付閾值，分別比較哌羅匹隆與喹硫平、阿立哌唑、奧氮平的成本-效用，并進(jìn)行概率敏感性分析。結(jié)果：基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，哌羅匹隆的成本（6 688.25元）低于喹硫平（9 887.45元）、阿立哌唑（13 284.65元）和奧氮平（15 332.80元），其效用（0.79 QALYs）優(yōu)于喹硫平（0.76 QALYs）、阿立哌唑（0.77 QALYs）和奧氮平（0.75 QALYs）;相比喹硫平、阿立哌唑和奧氮平，哌羅匹隆成本更低而健康產(chǎn)出更高，與上述3種不同治療方案相比均為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。敏感性分析支持基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。結(jié)論：相比其他常用的新型非典型抗精神病藥物，精神分裂癥患者使用哌羅匹隆是一種更具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)的方案。

關(guān)鍵詞 精神分裂癥;哌羅匹隆;決策樹模型;成本-效用分析;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

Pharmacoeconomic Evaluation of Perospirone in the Treatment of Schizophrenia： A Study Based on Major Adverse Events

ZHU Xiaochen1，CHEN Yanjin2，HAN Sheng1（1. International Research Center for Medicinal Administration， Peking University，Beijing 100191，China;2. School of Health Economics and Management， Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE：To evaluate the economy of perospirone in the treatment of schizophrenia， to provide guidance for clinically proper use of medications more cost-effectively， and related health decision-making. METHODS： A short-term decision tree model was constructed from the perspective of medical insurance payer to calculate the cost and health outcomes of different treatment plans considering major adverse events including extrapyramidal reaction， weight gain， diabetes， hyperlipidemia. The cost-utility of perospirone were compared with quetiapine， aripiprazole and olanzapine respectively， using QALYs as the measure of health outcomes， 3 times GDP per capita as the willingness-to-pay threshold; probability sensitivity analysis was performed. RESULTS： The results of base-case analysis showed that the cost of perospirone（6 688.25 yuan） was lower than those of quetiapine（9 887.45 yuan）， aripiprazole（13 284.65 yuan）and olanzapine（15 332.80 yuan）. The utility of perospirone（0.79 QALYs） was better than those of quetiapine（0.76 QALYs）， aripiprazole（0.77 QALYs）and olanzapine（0.75 QALYs）. Compared with quetiapine， aripiprazole and olanzapine， peropirone had lower cost and higher health outcome， which indicated that strong dominance favors perospirone over the other 3 drugs. The results of sensitivity analysis were consistent with those of base-case analysis. CONCLUSIONS： Perospirone has economic advantages in treating schizophrenia patients compared to other commonly used atypical antipsychotic drugs.

KEYWORDS? ?Schizophrenia; Perospirone; Decision tree model; Cost-utility analysis; Pharmacoeconomic evaluation

精神分裂癥（Schizophrenia）好發(fā)于青壯年，是一種復(fù)發(fā)率高、致殘率高的慢性遷延性精神疾病，患者常有知覺、思維、情感和行為等方面的障礙[1-2]。2019年的中國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查結(jié)果顯示，精神分裂癥及其他精神病性障礙的加權(quán)終生患病率為0.7%[3];同時(shí)，有研究指出，全球主要國(guó)家由精神分裂癥造成的年度經(jīng)濟(jì)損失占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的0.02%～1.65%不等，給患者家庭及社會(huì)均帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[4]。

藥物治療是目前臨床治療精神分裂癥的主要手段，治療藥物主要分為第一代典型抗精神病藥物和第二代非典型抗精神病藥物（以下分別簡(jiǎn)稱為“第一代抗精神病藥物”和“第二代抗精神病藥物”），其中第二代抗精神病藥物在作用譜、療效、安全性等方面更具優(yōu)勢(shì)[5]。隨著第二代抗精神病藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)的各種不良反應(yīng)逐漸受到學(xué)者關(guān)注。與第一代抗精神病藥物可引發(fā)錐體外系癥狀、嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量和治療依從性等相比，第二代抗精神病藥物的錐體外系癥狀相對(duì)較輕，但體質(zhì)量增加、高脂血、高血糖等代謝類不良反應(yīng)更為多見，增加了患者罹患糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，已成為臨床精神病治療的重點(diǎn)關(guān)注問題[6]。在第二代抗精神病藥物中，哌羅匹隆（Perospirone）抗精神病的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和情感癥狀的療效均優(yōu)于第一代抗精神病藥物，同時(shí)錐體外系不良反應(yīng)和致催乳素升高作用更為輕微;且與其他第二代抗精神病藥物相比，其在各項(xiàng)療效指標(biāo)和安全性方面均沒有顯著性差異[7-8]，同時(shí)其在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的定價(jià)更低，可能具有潛在優(yōu)勢(shì)，但目前國(guó)內(nèi)外均缺乏相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。基于此，本研究擬從主要不良事件角度出發(fā)，針對(duì)哌羅匹隆與喹硫平、阿立哌唑和奧氮平等3種臨床常用的第二代抗精神病藥物治療精神分裂癥開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以促進(jìn)臨床合理、經(jīng)濟(jì)地使用相關(guān)藥物，并為相關(guān)衛(wèi)生決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本次研究的目標(biāo)人群為中國(guó)精神分裂癥患者，不限年齡、性別和疾病亞型。

1.2 干預(yù)措施與對(duì)照選擇

本研究的干預(yù)措施為哌羅匹隆口服劑型。選擇與哌羅匹隆同屬于第二代抗精神病藥物且臨床應(yīng)用及研究證據(jù)重合度最高的3種藥物——喹硫平、阿立哌唑和奧氮平的原研產(chǎn)品分別作為對(duì)照。本研究中藥品的用法用量均以相應(yīng)藥品說明書為準(zhǔn)。

1.3 分析方法

本研究從醫(yī)保支付方的角度出發(fā)，構(gòu)建決策樹模型模擬不同用藥策略患者緩解狀態(tài)下的短期結(jié)果?？紤]到抗精神病藥物治療中出現(xiàn)的不良事件，運(yùn)用增量分析法對(duì)哌羅匹隆與喹硫平、阿立哌唑和奧氮平等3種治療方案的成本和效用進(jìn)行比較。如果干預(yù)方案相比對(duì)照方案成本更高，產(chǎn)出也更高，則需通過計(jì)算方案之間的增量成本-效果比（ICER）進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1.4 評(píng)價(jià)模型

本研究基于國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的有關(guān)抗精神病藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)中的模型[6，9-10]，綜合考慮我國(guó)精神分裂癥治療的臨床路徑[2，5]，使用TreeAge Pro 2018.2.1軟件構(gòu)建短期決策樹模型，模擬不同治療方案下精神分裂癥患者治療1年內(nèi)的轉(zhuǎn)歸情況;同時(shí)，考察使用抗精神病藥物后，緩解狀態(tài)下患者在藥物治療中出現(xiàn)主要不良事件的成本和效果，并結(jié)合我國(guó)臨床診療方案、費(fèi)用等參數(shù)數(shù)據(jù)以盡可能反映我國(guó)臨床實(shí)踐，結(jié)果見圖1（限于篇幅，圖1僅展示哌羅匹隆方案的決策路徑）。

如圖1所示，模型從治療方案開始，緩解狀態(tài)下依次考慮如下4個(gè)機(jī)會(huì)節(jié)點(diǎn)：有無(wú)椎體外系癥狀、體質(zhì)量有無(wú)增加、是否伴有糖尿病、是否伴有高脂血癥。本研究假定1年內(nèi)患者沒有轉(zhuǎn)換藥物治療方案或停藥。各機(jī)會(huì)節(jié)點(diǎn)的分支概率，即相關(guān)不良事件的發(fā)生率按季度估計(jì)。通過分別計(jì)算每條路徑的成本和健康產(chǎn)出，按照路徑概率進(jìn)行加權(quán)，最終可計(jì)算出各治療方案的期望成本和健康產(chǎn)出。

1.5 模型參數(shù)

1.5.1 分支概率參數(shù) 模型中各機(jī)會(huì)分支的分支概率參數(shù)來自于相關(guān)的臨床和安全性研究，本研究主要采用證據(jù)級(jí)別最高的Meta分析中不良事件的發(fā)生率數(shù)據(jù)[6，10-11]。本研究中不良事件發(fā)生率按季度估計(jì)，并將參數(shù)上下20%取值作為敏感性分析的上下限范圍。使用Excel 2013軟件進(jìn)行計(jì)算，得到錐體外系癥狀、體質(zhì)量增加、糖尿病、高脂血癥發(fā)生率的取值和上下限，詳見表1。

1.5.2 成本參數(shù) 由于本研究從醫(yī)保支付方的角度出發(fā)，分析中只考慮直接醫(yī)療成本，不考慮直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本。因此，成本的計(jì)算只考慮患者醫(yī)療資源的消耗，如藥品成本、檢查成本、治療成本、手術(shù)成本、床位成本、醫(yī)用材料成本等。

由于精神分裂癥主要的治療手段為藥物治療，因此本研究中的主要成本為藥品成本。本研究通過查詢藥智網(wǎng)中標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)中每種藥品2020年1月-2021年3月全國(guó)各地區(qū)的公開中標(biāo)價(jià)，基于藥品日費(fèi)用中位數(shù)計(jì)算藥品成本。由此得出，哌羅匹隆的平均日費(fèi)用為18.30元，奧氮平為 41.77元，喹硫平為26.92元，阿立哌唑?yàn)?6.32元，詳見表2。

此外，藥物治療中不良事件的發(fā)生不僅會(huì)使藥物效用降低，其相關(guān)處理也會(huì)導(dǎo)致直接經(jīng)濟(jì)成本增加，因此須將不良事件產(chǎn)生的成本納入成本測(cè)算。本研究模型中，不良事件的成本數(shù)據(jù)來源于國(guó)內(nèi)1篇奧氮平治療我國(guó)精神分裂癥患者的成本-效果分析，該文獻(xiàn)發(fā)表年份為2019年，不良事件成本數(shù)據(jù)通過專家調(diào)研獲得[10]。考慮到近兩年醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于錐體外系癥狀等不良事件處理的臨床治療路徑無(wú)明顯變化，因此本研究延用2019年的成本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其成本信息見表3。

1.5.3 效用參數(shù) 本研究采用調(diào)整質(zhì)量生命年（QALYs）作為效用指標(biāo)。健康效用值是計(jì)算QALYs時(shí)所用的生命質(zhì)量調(diào)整權(quán)重，是用以反映個(gè)體健康狀態(tài)的總和指數(shù)。其是指在所有健康狀態(tài)中，不同健康狀態(tài)相對(duì)于完全健康的權(quán)重，通常為0～1[12]。因?yàn)榫穹至寻Y對(duì)患者的心理和生理健康都會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響，QALYs是使用效用系數(shù)乘以患者生命年而得到的指標(biāo)，能夠綜合反映患者生命的質(zhì)量與數(shù)量。本模型中各狀態(tài)下的效用值來源于文獻(xiàn)[6]，詳見表4。

1.5.4 意愿支付閾值 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中，評(píng)價(jià)ICER值是否可以被接受，需要引入一個(gè)意愿支付閾值λ，表示每獲得1個(gè)QALY所意愿支付的最高成本。如果ICER值小于λ，則干預(yù)組的方案可取，反之則不可取?！吨袊?guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020版）》中建議以1～3倍國(guó)家人均GDP作為ICER閾值[12]。因此，本研究采用2019年中國(guó)3倍人均GDP作為意愿支付閾值λ。根據(jù)《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒2020》，2019年中國(guó)的人均GDP為70 892元，3倍人均GDP則為212 676元[13]。

1.6 貼現(xiàn)率和敏感性分析

本研究中的決策樹模型模擬的是精神分裂癥患者治療1年內(nèi)的轉(zhuǎn)歸情況，研究時(shí)限為1年，無(wú)需貼現(xiàn)。由于模型及參數(shù)具有不確定性，為了評(píng)估上述不確定性對(duì)結(jié)果的影響，本研究進(jìn)一步進(jìn)行了敏感性分析。根據(jù)模型和參數(shù)分布，本研究采用概率敏感性分析，各參數(shù)以20%作為變化范圍，利用Ecexl 2013軟件進(jìn)行蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation），迭代1 000次，繪制成本-效果可接受曲線和成本-效果散點(diǎn)圖，考察所有參數(shù)在各自變化范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)基礎(chǔ)分析結(jié)果的變化情況。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

通過決策樹模型模擬4種治療方案治療精神分裂癥1年的成本與效果，并計(jì)算ICER等評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果見表5。（1）哌羅匹隆方案對(duì)比喹硫平方案的結(jié)果顯示，使用哌羅匹隆的累計(jì)效用比使用喹硫平的累計(jì)效用多0.03 QALYs，而累計(jì)成本少3 199.2元，故哌羅匹隆相比喹硫平是絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。（2）哌羅匹隆方案對(duì)比阿立哌唑方案的結(jié)果顯示，使用哌羅匹隆相比阿立哌唑更具經(jīng)濟(jì)性，由于使用哌羅匹隆的累計(jì)效用比使用阿立哌唑的累計(jì)效用多0.02 QALYs，而累計(jì)成本少6 596.4元，故哌羅匹隆相比阿立哌唑?yàn)榻^對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。（3）哌羅匹隆方案對(duì)比奧氮平方案的結(jié)果與以上兩組結(jié)果類似，使用哌羅匹隆的累計(jì)效用比使用阿立哌唑的累計(jì)效用多0.05 QALYs，并且累計(jì)成本少8 644.5元，故與奧氮平相比，哌羅匹隆為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。綜上，在4種治療方案中，使用哌羅匹隆為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，相比其他3種藥物，成本更低、效果更優(yōu)。

2.2 敏感性分析結(jié)果

敏感性分析結(jié)果見圖2～圖5。由上述結(jié)果可知，敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，即與3種對(duì)照藥物相比，哌羅匹隆始終是具有優(yōu)勢(shì)的治療方案。

由圖2可知，當(dāng)WTP在0～354 460元（0～5倍人均GDP）范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，相對(duì)于其他3種藥物，使用哌羅匹隆更具經(jīng)濟(jì)性的可能性更高。當(dāng)WTP為212 676.0元/QALY（3倍人均GDP）時(shí)，哌羅匹隆、喹硫平、阿立哌唑、奧氮平具有經(jīng)濟(jì)性的概率分別為88.2%、5.9%、5.7%、0.2%。

由圖3～圖5（概率敏感性分析的成本-效果分析散點(diǎn)圖，虛斜線表示W(wǎng)TP）可知，哌羅匹隆與喹硫平、阿立哌唑和奧氮平分別進(jìn)行比較時(shí)，3種治療方案敏感性分析的概率分布均接近于正態(tài)分布，說明概率敏感性分析結(jié)果較為集中分布，結(jié)果可信度較高。

3 討論

作為新型非典型抗精神病藥物，哌羅匹隆作可通過阻斷多巴胺2受體、5-羥色胺受體來分別改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性和陰性癥狀、認(rèn)知功能，且更少引起錐體外系反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)功能障礙[14-15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，利培酮、奧氮平、喹硫平等部分抗精神病類藥物會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)血清催乳素的上升，誘發(fā)高催乳素血癥，進(jìn)而引發(fā)女性泌乳、男性乳房發(fā)育等不良事件，還有可能產(chǎn)生不孕不育、骨質(zhì)疏松等諸多危害[16-18]。但使用哌羅匹隆或阿立哌唑治療精神分裂癥對(duì)血液中催乳素的影響更小，患者在服藥治療中出現(xiàn)的內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象更少，安全性更高[15，19-21]。

本研究從醫(yī)保支付者角度構(gòu)建了短期決策樹模型，考慮藥物治療中出現(xiàn)的主要不良事件，對(duì)哌羅匹隆與喹硫平、阿立哌唑、奧氮平治療精神分裂癥的成本-效用進(jìn)行了分析?；A(chǔ)分析結(jié)果顯示，哌羅匹隆相比奧氮平、喹硫平和阿立哌唑均表現(xiàn)出了經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)，即相對(duì)于其他3種藥物，哌羅匹隆成本更低，健康效用更高。敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。綜合來看，在目前用于治療精神分裂癥的主要新型非典型抗精神病藥物中，哌羅匹隆是更具有成本-效用優(yōu)勢(shì)的治療方案。

受制于數(shù)據(jù)和方法的局限，本研究?jī)H對(duì)比分析了哌羅匹隆與幾種主要對(duì)照藥物短期的成本和產(chǎn)出，并未進(jìn)一步探討相關(guān)藥物在精神分裂癥治療中的長(zhǎng)期影響。本研究采用的不良事件發(fā)生率數(shù)據(jù)部分來源于國(guó)外臨床研究，不同國(guó)家人群的疾病特點(diǎn)和轉(zhuǎn)歸情況可能具有一定差異，因此非本土化的數(shù)據(jù)來源可能給研究結(jié)果帶來一定偏倚。此外，受數(shù)據(jù)獲取的限制，本研究中藥品成本、不良事件處理成本的來源年份有所差異。由于藥品成本受政策影響較大，因此應(yīng)使用最新的成本數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算;而近兩年不良反應(yīng)治療路徑無(wú)明顯變化，因此本研究使用2019年數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)結(jié)果的影響可能較為有限。此外，本研究?jī)H選擇原研藥作為對(duì)照，對(duì)照藥物成本僅考慮原研藥價(jià)格，因此本研究結(jié)果對(duì)于相同通用名下其他仿制藥的外推性未知，有待進(jìn)一步研究。

綜上，相比其他常用的新型非典型抗精神病藥物，精神分裂癥患者使用哌羅匹隆是一種更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。本研究基于不良反應(yīng)事件構(gòu)建模型的研究假設(shè)可能低估了哌羅匹隆對(duì)患者生命質(zhì)量的改善，由此造成的偏倚雖不會(huì)影響本研究的結(jié)論，但若要準(zhǔn)確測(cè)量效用增量，需要未來進(jìn)一步開展基于真實(shí)世界的研究。由于精神分裂癥具有間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)高于直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)，基于全社會(huì)視角探索不同治療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)影響將具有更為深遠(yuǎn)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)意義，這也是未來研究的重要方向。

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（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2021-04-26）

（編輯：孫 冰）