轉(zhuǎn)座子沉默與DNA甲基化

魯亞萍，周明兵

（浙江農(nóng)林大學(xué) 省部共建亞熱帶森林培育國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 311300）

轉(zhuǎn)座子(transposable elements，TEs)被定義為能夠在生物體基因組中移動(dòng)的DNA序列，能在同一染色體的不同位點(diǎn)或者不同染色體之間轉(zhuǎn)移[1]。由于起源和進(jìn)化路徑的差異，TEs包含不同的家族。FINNEGAN[2]首次根據(jù)TEs的轉(zhuǎn)座中間體和轉(zhuǎn)座機(jī)制將轉(zhuǎn)座子分為Ⅰ類(lèi)RNA轉(zhuǎn)座子(retrotransposons)和Ⅱ類(lèi)DNA轉(zhuǎn)座子(DNA transposons)。Ⅰ類(lèi)通過(guò)RNA介導(dǎo)的復(fù)制-粘貼過(guò)程迅速增殖，RNA轉(zhuǎn)座子進(jìn)一步分為：長(zhǎng)末端重復(fù)序列反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子(long terminal repeat，LTR，也稱(chēng)為內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒)、非LTR反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子(non-LTR)、PLEs(penelope-like elements)、DIRS(dictyostelium intermediate repeat sequence)[3]。Ⅱ類(lèi)使用剪切-粘貼機(jī)制增加拷貝數(shù)[4?5]，包括末端反向重復(fù)序列(terminal inverted repeat，TIR)、微型反向重復(fù)序列轉(zhuǎn)座子(miniature inverted repeat transposable elements，MITEs)和Helitrons[2]。自然選擇和遺傳漂變導(dǎo)致TEs在不同物種中類(lèi)別的比例和含量都不相同，在同一物種的個(gè)體之間也存在差異[6]。研究表明：人類(lèi)基因組大約一半為T(mén)Es[7]，其中RNA反轉(zhuǎn)座子約42%[8]，LTR反轉(zhuǎn)座子約8%[9]；在小鼠Musmusculus和人類(lèi)的基因組中，長(zhǎng)散在核元件(long interspersed nuclear elements-1，LINE-1)大約20%[10]；小麥Triticumaestivum和小麥白粉病真菌Blumeriagraminis基因組中，90%的序列是TEs[11]；水稻Oryzasativa轉(zhuǎn)座子的20%～40%中，Ⅱ類(lèi)DNA轉(zhuǎn)座子含量甚至高于Ⅰ類(lèi)RNA轉(zhuǎn)座子4倍以上[12]，其中LTR約14%，而non-LTR反轉(zhuǎn)座子卻只有1%[13]。在玉米Zeamays基因組中，TEs含量高達(dá)85%，其中LTR反轉(zhuǎn)座子和其他TEs家族含量分別為70%和15%[14?15]。通常，TEs對(duì)宿主有很多積極的影響。例如，TEs的插入控制著包括牽?；↖pomoeapurpurea在內(nèi)的所有花色變化[16]，貢獻(xiàn)了可供選擇的性狀。反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的正常轉(zhuǎn)座不僅可以產(chǎn)生果肉呈紅色的血橙Citrussinensis[17]，還控制著葡萄Vitisvinifera[18]和番茄Solanumlycopersicum[19]等果實(shí)的顏色和形狀，也參與著番茄莖尖分生組織的形成[20]，還影響著哺乳動(dòng)物骨骼的發(fā)育[21]。并且，可以利用TEs的激活誘導(dǎo)疾病的發(fā)生，從而明確疾病的機(jī)理，尋找出治療的藥物與方法。然而，由于TEs的負(fù)面影響而被稱(chēng)為“垃圾DNA”。例如，LINE-1是人類(lèi)基因組中唯一的自主轉(zhuǎn)座元件，它的表達(dá)成為許多惡性腫瘤的標(biāo)志[22]，并且導(dǎo)致包括精神分裂癥在內(nèi)的眾多精神疾病[23]，人類(lèi)的120多種遺傳疾病都是由于LINE-1的插入而引起的[24]，其拷貝數(shù)的增加會(huì)導(dǎo)致腺瘤性息肉病基因(APC)腫瘤抑制基因突變從而引發(fā)人類(lèi)直腸癌(colorectal cancer，CRC)[25]。ZmNAC111基因是維持玉米幼苗耐旱性的關(guān)鍵基因，MITE轉(zhuǎn)座子的插入會(huì)下調(diào)ZmNAC111的表達(dá)，從而引起玉米幼苗的干旱敏感性增強(qiáng)[26]。在小鼠生殖系中，TEs增加拷貝數(shù)會(huì)導(dǎo)致其不育[27]，并有調(diào)控具有雙向命運(yùn)細(xì)胞的潛能[28]。TEs插入基因組中不僅破壞基因的功能，而且對(duì)鄰近基因的表達(dá)有極性影響[29]，對(duì)著絲粒穩(wěn)定性同樣具有重要的作用。由此可見(jiàn)，TEs轉(zhuǎn)座破壞了宿主基因組的穩(wěn)定，也攪動(dòng)了宿主的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，因此，TEs活性通常受到宿主多種表觀遺傳修飾機(jī)制的調(diào)控，例如，DNA甲基化、抑制性組蛋白修飾、小RNA途徑和染色質(zhì)途徑。DNA甲基化是高等真核生物中廣泛存在的保持TEs沉默的表觀遺傳修飾方式，包括從頭甲基化、維持甲基化和脫甲基3個(gè)水平[30]。哺乳動(dòng)物基因組中主要為CG二核苷酸序列環(huán)境的胞嘧啶甲基化，由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3(DNA methyltransferase 3，DNMT3)維持，植物中還具有CHG和CHH(H表示A、T或C)胞嘧啶環(huán)境的甲基化[31]，則是由與DNMT3相似的域重排甲基轉(zhuǎn)移酶1(domains rearranged methyltransferase 1，DRM1)和域重排甲基轉(zhuǎn)移酶 2(domains rearranged methyltransferase 2，DRM2)催化[32]。本研究論述了TEs沉默與DNA甲基化的關(guān)系，重點(diǎn)總結(jié)了以DNA甲基化為主的轉(zhuǎn)座子沉默機(jī)制最新研究進(jìn)展，歸納了環(huán)境因素通過(guò)DNA去甲基化調(diào)控轉(zhuǎn)座子跳躍的機(jī)理。

1 TEs沉默途徑

TEs沉默分為檢測(cè)、擴(kuò)增和抑制3個(gè)部分[33]，保持TEs沉默通常受DNA甲基化、抑制性組蛋白修飾、小RNA途徑以及染色質(zhì)途徑的調(diào)控。(1)例如，在玉米基因組中，mCHH甲基化島常常插入活躍基因與沉默轉(zhuǎn)座子之間，去甲基化會(huì)導(dǎo)致沉默的轉(zhuǎn)座子表達(dá)上調(diào)，RNA指導(dǎo)的DNA甲基化(RNA-directed DNA methylation，RdDM)能夠維持轉(zhuǎn)座子的沉默[34]，mCHH甲基化島缺失會(huì)導(dǎo)致CG、CHG的丟失，同時(shí)上調(diào)TEs活性(圖1A)。DNMT1在hNPCs (human neural progenitor cells)維持DNA甲基化，通過(guò)CRISPR-Cas9技術(shù)去除DNMT1后，導(dǎo)致CPG甲基化水平降低，激活LINE-1，進(jìn)一步影響與精神疾病有關(guān)的基因[35]。(2)抑制性組蛋白修飾是另一個(gè)沉默TEs的途徑。通常認(rèn)為組蛋白H3的賴(lài)氨酸9和27的三甲基化H3K9me3 (histone H3 Lys9 trimethylation)、H3K27me3 (histone H3 Lys27 trimethylation)能夠沉默TEs。MORC2蛋白和HUSH (human silencing hub)與在進(jìn)化上較年輕的全長(zhǎng)LINE-1結(jié)合，誘導(dǎo)組蛋白H3K9me3富集，從而沉默TEs(圖1B)[36]。水稻的H3K4特異性脫甲基酶蛋白JMJ703介導(dǎo)H3K4脫甲基，當(dāng)JMJ703活性受到影響時(shí)，增加H3K4me3積累，2個(gè)LINE元素被激活轉(zhuǎn)座[37]。(3)小RNA途徑同樣是沉默TEs的有效途徑。AT(alternative transposition)產(chǎn)生的CIs(composite insertions)的反向復(fù)制被轉(zhuǎn)錄生成dsRNA(double-stranded RNA)，等位基因P1-WW-ID1和P1-WW-ID4上富集21、22、24 nt(nucleotide) siRNA，然后siRNA介導(dǎo)玉米Ac/Ds轉(zhuǎn)座子沉默(圖1C)。這是首次提出TEs自主介導(dǎo)的沉默[38]。RNA與Piwi (P-element-induced wimpy testis)蛋白相互作用結(jié)合形成piRNAs，Hsp70伴侶蛋白是piRNAs生物合成的主要參與者，在果蠅Drosophila生物體中，Hsp70伴侶蛋白遭受熱激脅迫導(dǎo)致piRNAs的合成被破壞，因此在轉(zhuǎn)錄后水平增加了TEs的表達(dá)[39]。(4)染色質(zhì)途徑對(duì)TEs的沉默同樣也很重要。染色質(zhì)重塑復(fù)合物(chromatin remodelers)包括CHD、SWI/SNF、INO80、SWR1等，它能利用ATP水解的能量移動(dòng)或者重組核小體，從而沉默TEs(圖1D)[40?41]。SWI/SNF家族中SWI3B協(xié)同HDA6(histone deacetylase 6)增加H3K9me2水平，沉默TEs，同時(shí)，MET1和SUVH4/5/6也參與增加H3K9me2以及DNA甲基化維持TEs沉默[42]。

圖 1 TEs沉默的途徑Figure 1 Mechanisms of TEs silence

2 DNA甲基化使TEs沉默

DNA甲基化在TEs沉默中的作用已被很多研究證實(shí)。毛竹Phyllostachysedulis的DNA甲基化水平經(jīng)過(guò)甲基化抑制劑5-氮雜胞苷和γ射線的處理后顯著降低，具有轉(zhuǎn)座活性的MITEs家族轉(zhuǎn)座子PhTst-3-79的轉(zhuǎn)座頻率相比野生型對(duì)照顯著增加，并且DNA甲基化隨甲基化抑制劑濃度和γ射線輻照劑量增加而下降，TEs的轉(zhuǎn)座頻率也隨之增加[43]。ZHOU等[44]鑒定的毛竹基因組全長(zhǎng)LTR反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子PHRE2(Phyllostachysedulisretrotransposon 2)經(jīng)過(guò)脫落酸(ABA)、水楊酸(SA)、γ射線處理后，甲基化水平顯著降低，而拷貝數(shù)顯著增加。

轉(zhuǎn)錄后基因沉默(post-transcriptional gene silencing，PTGS)以RDR6合成的雙鏈RNA為起始，然后在由DCL2/4(dicer-like 2/4)介導(dǎo)產(chǎn)生21～22 nt (nucleotide) sRNA(圖2A)，招募DRM1/2產(chǎn)生5-甲基胞嘧啶(5mC)[45]。其中，21 nt sRNA在轉(zhuǎn)錄后水平和24 nt sRNA在轉(zhuǎn)錄水平指導(dǎo)TEs沉默[46]。RdDM是開(kāi)花植物維持TEs沉默的主要機(jī)制[47]。RdDM是由RNA聚合酶Ⅳ (RNA polymerase Ⅳ，Pol Ⅳ)介導(dǎo)RNA轉(zhuǎn)錄起始，依賴(lài)RNA的RNA聚合酶2 (RDR2)合成雙鏈RNA，然后雙鏈RNA在RDR2和DCL3(dicerlike 3)作用下，降解為24 nt sRNA，AGO4/6 (ARGONAUTE 4/6)蛋白與24 nt sRNA結(jié)合，最終由DRM1/2介導(dǎo)DNA甲基化(圖2B)[31,48?49]。最新的關(guān)于植物non-CG甲基化的研究中，在轉(zhuǎn)座子失活的3個(gè)階段基礎(chǔ)上，提出了第4個(gè)階段[45]。在番茄基因組中，第1階段為轉(zhuǎn)錄后基因沉默，LTR反轉(zhuǎn)座子在Pol II(RNA polymerase II)等參與下，生成21～22 nt sRNA(small RNA)(圖2A)。第2階段是RdDM的短暫參與，LTR拷貝數(shù)增加，RdDM導(dǎo)向LTR甲基化(圖2B)。第3階段不包含RdDM途徑，而是由MET1和CMT3維持沉默(圖2C)[50]。第4階段中，沉默的LTR反轉(zhuǎn)座子失去轉(zhuǎn)座能力，不再受MET1和CMT3的靶向，再次開(kāi)始轉(zhuǎn)錄，RdDM第2次增加LTR反轉(zhuǎn)座子甲基化水平(圖2D)。

圖 2 番茄中TEs沉默的4個(gè)階段[45]Figure 2 Four stages of TEs silence in tomato[45]

甲基化酶對(duì)DNA甲基化的維持是非常重要的，間接調(diào)控TEs的活性。在水稻基因組中，染色體甲基化酶OsCMT3a維持CHG甲基化維持TEs沉默，轉(zhuǎn)座子Tos17處理的OsCMT3a突變體甲基化水平降低，繁殖階段時(shí)，8個(gè)TEs家族發(fā)生轉(zhuǎn)座，其中包括1個(gè)LINE，1個(gè)MITE等[51]。關(guān)于水稻基因組甲基化水平下調(diào)而沉默TEs的研究中，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶OsMET1-2純合突變體中發(fā)現(xiàn)，CG甲基化損失激活包括低拷貝LTR反轉(zhuǎn)座子copia-like在內(nèi)的TEs[52](圖3A)。在擬南芥Arabidopsisthaliana中，關(guān)于RdDM通路的研究已有很多，但很少有明顯RdDM通路介導(dǎo)的發(fā)育表型變化。RdDM途徑影響水稻TEs表達(dá)從而導(dǎo)致水稻表型發(fā)生變化。OsMIR156d和OsMIR156j是水稻中促進(jìn)分蘗的基因，其啟動(dòng)子區(qū)域的MITEs被RdDM介導(dǎo)甲基化，抑制OsMIR156d和OsMIR156j基因的表達(dá)，從而調(diào)控水稻的分蘗[49](圖3B)。這在表觀遺傳水平上對(duì)調(diào)控農(nóng)藝性狀的表達(dá)具有重要意義。另一個(gè)沉默TEs的關(guān)鍵通路涉及KRAB-ZFPs(krüppel-associated box-zinc-finger proteins)。在小鼠胚胎發(fā)生早期，KRAB-ZFPs特異識(shí)別TEs，KAP1(KRAB-associated protein 1)作為輔助因子，在組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1(SET domain bifurcated 1)、HP1(heterochromatin protein 1)以及組蛋白去乙?；笍?fù)合物NuRD(nucleosome remodeling deacetylase)等作用下形成壓制性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，維持H3K9me3，抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(endogenous retrovirus，ERVs)，胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)KAP1缺失將導(dǎo)致ERVs的上調(diào)，并且，DNMT1、DNMT3A/B也參與沉默ERVs，但是敲除DNMT1、DNMT3a/b后，KRAB-ZFPs仍然維持絕大多數(shù)ERVs的沉默[53?55](圖3C)。小RNA途徑可以作為T(mén)Es激活后的快速防御，而抑制性組蛋白修飾作為接下來(lái)的緩慢防御。小鼠ESCs中，DNMT1缺失導(dǎo)致CPG甲基化水平從85%降到20%，DNA去甲基化誘導(dǎo)TEs激活，這是因?yàn)榈图谆瘯r(shí)的反義TEs轉(zhuǎn)錄，核酸內(nèi)切酶Dicer切割dsRNA，接下來(lái)AGO2(ARGONAUTE2)與小RNA結(jié)合，基于endosiRNA(endogenous short interfering RNAs)的抑制機(jī)制沉默甲基化喪失激活的TEs[56](圖3D)。

圖 3 DNA甲基化與轉(zhuǎn)座子作用機(jī)制Figure 3 DNA methylation and transposon mechanism

無(wú)論Ⅰ類(lèi)或Ⅱ類(lèi)TEs的活性，都與DNA甲基化水平密切相關(guān)。En/Spm DNA家族轉(zhuǎn)座子也稱(chēng)CACTA轉(zhuǎn)座子[57]。在紅肉蘿卜Raphanussativus中，CACTA轉(zhuǎn)座子高度甲基化導(dǎo)致其拷貝數(shù)下降，同時(shí)甲基化擴(kuò)散至花青素合成基因RsMYB1啟動(dòng)子區(qū)域，導(dǎo)致基因RsMYB1表達(dá)下調(diào)，影響花青素的積累[58]。有研究通過(guò)分析癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)400多個(gè)TEs表達(dá)上調(diào)，其中包括HERVs (human endogenous retroviral)、LINE、SINE等，接近2/3的TEs表達(dá)上調(diào)似乎是由于鄰近區(qū)域DNA甲基化的損失導(dǎo)致的[59]。敲除番茄基因組中對(duì)CHG甲基化起關(guān)鍵作用的KYP和CMT3基因后，LTR反轉(zhuǎn)座子富集在上調(diào)基因的啟動(dòng)子區(qū)域[45]。DNA糖基化酶介導(dǎo)的主動(dòng)去甲基化同樣可以激活水稻反轉(zhuǎn)座子[60]。反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子MRL(multiretrotransposon-like)插入大麥Hordeumvulgare基因組啟動(dòng)子區(qū)域，可以極大增強(qiáng)HvAACT1基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)大麥抵抗鋁毒害的能力。但是MRL的插入通常伴隨著高甲基化，因此只有MRL轉(zhuǎn)座子去甲基化才能增強(qiáng)大麥耐鋁性[61]。水稻中，LTR反轉(zhuǎn)座子的插入導(dǎo)致有害的異位重組，高度甲基化抑制LTR反轉(zhuǎn)座子的活性，從而抑制這種有害作用[62]。在小鼠中，胞嘧啶甲基化在缺乏DNMT1的胚胎中下調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒ERVs(endogenous retrovirus)上調(diào)，這是首次證明DNA甲基化在小鼠中沉默TEs的研究[63]。絲狀真菌Neurosporacrassa中的Ⅰ類(lèi)TEs在胞嘧啶甲基化信號(hào)誘導(dǎo)下發(fā)生甲基化，下調(diào)了TEs的表達(dá)[64]。在斑馬魚(yú)Daniorerio基因組中，DNA低甲基化上調(diào)RNA轉(zhuǎn)座子表達(dá)[65]。

3 TEs抵抗DNA甲基化的抑制

DNA甲基化是當(dāng)TEs對(duì)宿主產(chǎn)生有害影響時(shí)的防御機(jī)制，但在擬南芥中，進(jìn)化出轉(zhuǎn)座子Hi(Hiun)編碼的抗沉默蛋白VANC，上調(diào)被DNA甲基化沉默的TEs表達(dá)。這種抗沉默蛋白VANC不僅可以誘導(dǎo)低甲基化，增加TEs的拷貝數(shù)，而且能夠把對(duì)宿主的不利影響降到最小[66?67](圖4A)。與抗沉默蛋白VANC一樣誘導(dǎo)低甲基化的還有玉米轉(zhuǎn)座子編碼蛋白TnpA，TnpA介導(dǎo)玉米轉(zhuǎn)座子SpmDNA脫甲基化，這是由TnpA結(jié)合到Spm上，在脫甲基底物和脫甲基酶的參與下進(jìn)行的DNA去甲基化[68](圖4B)。在擬南芥中，Harbinger轉(zhuǎn)座子編碼的2個(gè)蛋白HDP1(H arbinger-derived protein 1)和HDP2(H arbingerderived protein 2)的正常表達(dá)可以維持低甲基化和內(nèi)源TEs的沉默，HDP1、HDP2、IDM1(increased DNA methylation 1)、IDM2等作為IDM(increased DNA methylation)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的組成成分，任一結(jié)合因子的突變都會(huì)升高甲基化水平和影響TEs的表達(dá)。HDP1、HDP2突變后下調(diào)了AT1TE46455、AT1TE36115 和 AT1TE35325 的表達(dá)[69?70](圖 4C)。

圖 4 轉(zhuǎn)座子抵抗DNA甲基化介導(dǎo)的沉默F(xiàn)igure 4 Transposons resist DNA methylation-mediated silencing

4 生物或非生物脅迫通過(guò)調(diào)控DNA甲基化激活TEs

生物或非生物脅迫會(huì)導(dǎo)致DNA甲基化發(fā)生改變，例如，強(qiáng)烈的鋅缺乏會(huì)導(dǎo)致擬南芥全基因組的DNA甲基化水平發(fā)生變化[71]。在CG對(duì)稱(chēng)環(huán)境中，缺磷對(duì)甲基化水平影響較小，但缺氮會(huì)導(dǎo)致玉米根甲基化水平降低[72]。水稻在遭受鹽脅迫時(shí)，鹽敏感的IR29缺乏改變DNA甲基化水平的能力，而耐鹽水稻能降低甲基化水平[73]。雙生病毒干擾植物DNA甲基轉(zhuǎn)移酶MET1和CMT3，導(dǎo)致DNA去甲基化[74]。連作脅迫導(dǎo)致大豆Glycinemax基因組DNA去甲基化酶ROS1和DML增加表達(dá)，從而降低基因組DNA甲基化水平[75]。

環(huán)境脅迫會(huì)降低DNA甲基化水平，可能誘導(dǎo)TEs激活。用鞭毛蛋白衍生肽flg22(flagellin peptide 22)處理擬南芥葉片，會(huì)觸發(fā)DNA去甲基化，導(dǎo)致某些TEs轉(zhuǎn)錄增加[76]。在棉花Gossypiumhirsutum基因組中，高溫脅迫導(dǎo)致DNA甲基化水平降低，甲基化程度較高的TEs被激活增加拷貝數(shù)[77]。在擬南芥的精子伴細(xì)胞(vegetative cell，VC)中，H1組蛋白缺失會(huì)使轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)發(fā)生去甲基化，從而激活TEs[78]。用去甲基化劑5-azaC處理水稻種子后，激活Dart1-24 DNA轉(zhuǎn)座子，同時(shí)驗(yàn)證了轉(zhuǎn)座子拷貝數(shù)增加是5′區(qū)域的核苷酸去甲基化導(dǎo)致的[79]。在磷酸鹽缺乏的環(huán)境中，水稻基因組DNA甲基化水平優(yōu)先在TEs中瞬時(shí)變化，在抑制TEs方面發(fā)揮潛在的作用。磷酸鹽不足的壓力環(huán)境誘導(dǎo)高甲基化，從而沉默TEs[80]。

5 結(jié)語(yǔ)

通常，TEs對(duì)宿主不利影響是由于TEs的插入破壞啟動(dòng)子區(qū)域或基因區(qū)域，導(dǎo)致基因組重排，以及引起的缺失、重復(fù)、倒位等基因組結(jié)構(gòu)變異[81?82]。調(diào)控TEs表達(dá)對(duì)維持基因組穩(wěn)定性具有重要意義，DNA修飾是物種進(jìn)化過(guò)程中普遍采用的調(diào)控TEs表達(dá)的方式。現(xiàn)階段，基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)的快速發(fā)展推動(dòng)了DNA修飾的研究，其中，DNA甲基化是最主要的調(diào)控機(jī)制之一。然而，DNA修飾的這種作用具有不穩(wěn)定性，包括在親緣關(guān)系很近的物種中也存在變異[31]。并且，DNA甲基化水平變化涉及特定酶的參與，影響甲基化酶發(fā)揮作用的因素也在間接影響TEs表達(dá)。因此，與DNA甲基化相關(guān)的酶和基因的作用被進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，可以明確DNA甲基化調(diào)控TEs表達(dá)的機(jī)制。生物或非生物脅迫導(dǎo)致的甲基化水平降低以及主動(dòng)去甲基化上調(diào)TEs，TEs抵抗由DNA甲基化介導(dǎo)的沉默，編碼了例如VANC、TnpA等抗沉默蛋白，促進(jìn)DNA脫甲基從而增加TEs拷貝數(shù)[67?68]。宿主在遺傳進(jìn)化過(guò)程中更好適應(yīng)環(huán)境的前提就是基因組的穩(wěn)定，TEs的表達(dá)則是破壞基因組穩(wěn)定的重要因素，環(huán)境因子誘導(dǎo)DNA甲基化水平發(fā)生變化，進(jìn)一步影響TEs的表達(dá)。DNA甲基化和TEs響應(yīng)環(huán)境因子的互作機(jī)制，以及最終調(diào)控宿主基因表達(dá)的機(jī)制是未來(lái)研究的方向。