王悅 劉倍倍 陳蕾蕾 王越 王志強 張曉江 陳青 李宇 吳小凡

研究表明，在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，與標準劑量替格瑞洛相比，小劑量替格瑞洛可降低出血事件的發(fā)生率，且不增加缺血事件的風險［1］。與男性相比，女性患者年齡更大，體型偏小，高血壓病、糖尿病等合并癥更多，因而出血風險更大，遠期死亡率更高［2-3］。由于對出血風險認知的增加，女性ACS患者在臨床實踐中更傾向于接受較弱的抗血小板藥物。女性和男性是否可從小劑量替格瑞洛獲得相同的益處，目前仍不清楚。本研究旨在通過比較不同性別ACS患者接受小劑量替格瑞洛的安全性和有效性，分析性別對小劑量替格瑞洛療效的影響。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

本研究為前瞻性、單中心、觀察性研究，連續(xù)入選2017年8月至2019年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院行PCI術(shù)后3個月復(fù)查的ACS患者2110例，根據(jù)抗血小板治療策略的不同分為兩組：阿司匹林（100 mg、每日1次）聯(lián)合標準劑量替格瑞洛（90 mg，每日2次）［即標準劑量替格瑞洛組（1830例）］和阿司匹林（100 mg、每日1次）聯(lián)合小劑量替格瑞洛（45 mg、每日2次）［即小劑量替格瑞洛組（280例）］。經(jīng)過傾向性評分匹配后分為四組：接受標準劑量替格瑞洛的男性患者（387例）、接受小劑量替格瑞洛的男性患者（188例）、接受標準劑量替格瑞洛的女性患者（161例）和接受小劑量替格瑞洛的女性患者（88例）。本研究嚴格遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者在入組前簽署知情同意書。

入選標準：（1）年齡≥18歲；（2）符合ACS的診斷標準［4］，并成功接受PCI；（3）PCI術(shù)后3個月內(nèi)未發(fā)生主要不良心血管事件及大出血事件。排除標準：（1）對阿司匹林或替格瑞洛有過敏史者；（2）活動性出血或出血傾向；（3）正在接受口服抗凝藥治療；（4）使用CYP3A強效誘導(dǎo)劑或抑制劑；（5）已知的嚴重肝、腎功能不全；（6）嚴重心動過緩、心原性休克或心功能不全者；（7）妊娠或哺乳期女性。

1. 2 資料收集

由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師查閱電子病歷，收集患者的一般臨床、造影和PCI資料，實驗室檢查結(jié)果及合并用藥情況。病歷信息經(jīng)兩次核對后錄入數(shù)據(jù)庫。

1. 3 隨訪

分別于分組后1、3、6和9個月進行門診隨訪和電話隨訪。隨訪內(nèi)容包括：（1）服用替格瑞洛的情況；（2）出血事件情況；（3）主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE，包括心原性死亡、心肌梗死和卒中）和全因死亡。心原性死亡定義為無明確非心血管原因?qū)е碌乃劳觯?］。心肌梗死診斷依據(jù)第四版心肌梗死全球通用定義［6］。卒中指任何突發(fā)性的、持續(xù)超過24 h或?qū)е滤劳龅?、由腦缺血或出血引起的局灶性或整體性神經(jīng)功能缺損［7］。出血按出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（bleeding academic research consortium，BARC）定義進行分類［8］。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料則以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。由于四組患者樣本量差異較大，且基線不均衡，利用2 : 1傾向性評分匹配，模型中納入的變量包括年齡、體重指數(shù)、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、目前吸煙、既往心肌梗死、既往PCI術(shù)、病變復(fù)雜性（左主干病變、分叉病變、慢性閉塞病變）、支架總長度、最小支架直徑。采用最臨近匹配法（卡鉗值為0.02），得出基線無顯著差異的四組患者。研究終點采用Kaplan-Meier累積事件進行分析，組間比較采用Log-rank檢驗。雙側(cè)P＜0.05被認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 四組患者的基線資料的比較

在不同性別患者中，標準劑量替格瑞洛組與小劑量替格瑞洛組各項基線資料分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

2. 2 性別與不同治療組出血事件的關(guān)系

無論是男性患者還是女性患者，與標準劑量替格瑞洛組相比，小劑量替格瑞洛組總出血事件及BARC 1型出血事件的發(fā)生率顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組患者在BARC 2型出血，BARC 2、3或5型出血及BARC 3或5型出血的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

表1 四組患者的臨床基線資料

2. 3 性別與不同治療組不良心血管事件的關(guān)系

無論是男性患者還是女性患者，標準劑量替格瑞洛組和小劑量替格瑞洛組MACCE、全因死亡、心原性死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

3 討論

本研究探討了性別對ACS患者PCI術(shù)后接受不同劑量替格瑞洛安全性和有效性的影響。研究結(jié)果顯示，無論是男性患者還是女性患者，與標準劑量替格瑞洛相比，小劑量替格瑞洛顯著降低了出血事件的發(fā)生率，主要為BARC 1型出血事件的減少，而兩組MACCE和BARC 2型以上出血事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

替格瑞洛是一種新型的、可逆的P2Y12受體抑制劑，起效快，作用強，且不受基因多態(tài)性的影響［9］。基于PLATO研究［10］的結(jié)果，目前國內(nèi)外指南均將替格瑞洛作為ACS患者的Ⅰ類推薦［11-12］。然而越來越多的東亞人群證據(jù)發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛沒有降低不良心血管事件的發(fā)生率，反而增加了出血事件的風險［13-15］。藥理學(xué)研究表明，東亞人群替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物的暴露量比歐美人群高40%左右［16］，而且不論是健康志愿者還是ACS患者，小劑量替格瑞洛抑制血小板聚集的作用與標準劑量替格瑞洛相似，均明顯高于氯吡格雷［17-18］。這提示小劑量替格瑞洛可能更適合東亞患者，尤其在降低出血并發(fā)癥發(fā)生率上。我國的一項研究表明，高齡ACS合并腎功能不全的患者使用半劑量替格瑞洛在降低MACCE發(fā)生率方面與標準劑量替格瑞洛差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且出血事件的發(fā)生率較低［1］。陳夏歡等［19］發(fā)現(xiàn)在行PCI術(shù)的老年冠心病患者中，與標準劑量替格瑞洛組相比，半劑量替格瑞洛組出血風險降低，心血管事件發(fā)生率未增加。本中心前期研究結(jié)果也證實，在接受PCI的ACS患者中，與標準劑量替格瑞洛相比，小劑量替格瑞洛降低了BARC 2型出血，且未增加MACCE風險［20］。

表2 四組患者的出血事件情況［例（%）］

表3 四組患者的不良心血管事件［例（%）］

研究表明，與男性ACS患者相比，女性患者年齡偏大、合并癥多、體重偏低、促凝活性波動大，出血風險更大［2-3］。那么不同抗血小板治療模式的安全性及有效性是否受到性別影響？PLATO研究的性別亞組結(jié)果表明，女性不是ACS患者不良臨床結(jié)果的獨立危險因素，替格瑞洛用于男性和女性患者時有類似的療效和安全性［21］。另一項納入7項隨機對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，強效P2Y12受體抑制劑（包括普拉格雷、替格瑞洛和靜脈注射坎格雷洛）對男性和女性患者的有效性和安全性是一致的［22］。BleeMACS子研究結(jié)果表明，與男性ACS患者相比，女性患者出血事件的發(fā)生率更高（7.2%比2.4%，P=0.02），但是調(diào)整基線特征后，這種差異無統(tǒng)計學(xué)意義［23］。因此，性別與出血事件之間并沒有交互作用。以上研究均表明，雖然女性患者年齡偏大、合并癥多、出血風險更大，但性別不會對不同抗血小板藥物的療效產(chǎn)生影響。

早年文獻報道性別不同對ACS患者近遠期不良預(yù)后有很大影響［24-25］。最近一些研究提出，雖然女性ACS患者PCI術(shù)后不良心血管事件和出血風險高于男性患者，但這種差異并非性別本身所致，主要與基礎(chǔ)狀況、病情嚴重程度和治療措施的使用有關(guān)［26-28］?！爸袊难芗膊♂t(yī)療質(zhì)量改善項目—急性冠狀動脈綜合征”（CCC-ACS）項目對2014年至2018年中國192家醫(yī)院收治的82 196例ACS患者在急性期管理、二級預(yù)防措施的應(yīng)用和住院死亡率方面的性別差異進行評估，結(jié)果顯示女性患者的院內(nèi)死亡率明顯高于男性患者（2.60%比1.50%，P＜0.001），但排除混雜因素影響后，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［26］。PRODIGY研究［27］與HORIZONS-AMI研究［28］的分析均顯示女性ACS患者比男性患者在PCI術(shù)后更容易發(fā)生出血及缺血事件，但調(diào)整基線數(shù)據(jù)后，這種差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究結(jié)果表明，性別不是ACS患者出血的獨立預(yù)測因素，這在一定程度上可能解釋不同抗血小板藥物的療效不存在性別差異的原因。

本研究初步發(fā)現(xiàn)，與標準劑量替格瑞洛相比，小劑量替格瑞洛可能降低了ACS患者PCI術(shù)后小出血風險，未增加不良心血管事件的發(fā)生，這種獲益可能不存在性別差異。但本研究為單中心的觀察性研究，樣本量偏小，所得出的結(jié)果仍有待大規(guī)模、多中心隨機臨床研究證實。