周力 陳暉

卵圓孔未閉（patent foramen ovale， PFO）是最為常見的成人先天性心臟結(jié)構(gòu)異常，在一般成年人群中的發(fā)病率達(dá)20%～30%［1-2］。盡管大多數(shù)患者并無臨床癥狀，但是PFO在一些疾病中的致病作用還是受到越來越多的關(guān)注。PFO的病理生理基礎(chǔ)是存在右向左分流（right to left shunt， RLS）。一般情況下PFO處于關(guān)閉狀態(tài)，當(dāng)慢性或一過性右心房壓力升高超過左心房壓力時，纖薄的原發(fā)隔就會被推開，于是PFO開放導(dǎo)致RLS出現(xiàn)。RLS的出現(xiàn)給矛盾栓塞提供了可乘之機(jī)，使得來自靜脈系統(tǒng)的血栓經(jīng)未閉合的卵圓孔直接進(jìn)入左心系統(tǒng)從而導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，引起缺血性卒中、心肌梗死、胃腸道缺血、腎梗死以及外周動脈栓塞等不良事件發(fā)生。大約5%的缺血性卒中是由PFO所致［3］。在不明原因性卒中，PFO的發(fā)病率更是高達(dá)40%［4］。國內(nèi)外在PFO與不明原因卒中領(lǐng)域的研究進(jìn)展迅速。隨著近年來多個隨機(jī)對照試驗（randomized controlled study， RCT）結(jié)果的發(fā)布，各國的共識和指南已經(jīng)明確推薦對合并PFO的不明原因卒中患者采取經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO（推薦級別Ⅰ類，證據(jù)水平A），認(rèn)為封堵效果優(yōu)于單純藥物治療［5～6］。

偏頭痛作為另一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率高達(dá)12%［7］；不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且對于女性患者而言，先兆性偏頭痛還會加重其發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險［8］。早在1998年，就有意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者伴發(fā)PFO的比例明顯高于一般人群［9］。一些單中心觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO能夠減少偏頭痛的發(fā)作［10-11］。不過時至今日，多國指南與共識中，對于PFO與偏頭痛的診療仍未給出明確說明。

1 PFO與偏頭痛的關(guān)系以及潛在機(jī)制

最早將PFO與偏頭痛聯(lián)系在一起是基于以下兩方面的發(fā)現(xiàn)：一方面是流行病學(xué)，即偏頭痛患者伴發(fā)PFO的比例較高，尤其在先兆性偏頭痛患者中PFO的發(fā)病率更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般人群［12-13］；另一方面則是臨床實踐，即一些因為卒中而接受了經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療的患者，在封堵成功后發(fā)現(xiàn)偏頭痛癥狀緩解甚至消失了。Wilmshurst等［14］在2000年首次報道了經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO能夠給偏頭痛治療帶來獲益。在37例接受經(jīng)導(dǎo)管封堵治療的PFO患者中，有21例合并偏頭痛，其中16例為先兆性偏頭痛；封堵成功后，先兆性偏頭痛患者中有7例癥狀完全消失，還有8例發(fā)作次數(shù)及程度均較前減輕；無先兆的偏頭痛5例患者中也有3例術(shù)后癥狀完全消失。

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，一些存在心房水平分流或肺循環(huán)水平分流的患者，其偏頭痛的發(fā)病率較高，提示偏頭痛的發(fā)病機(jī)制與這些疾病共同的病理生理基礎(chǔ)RLS有關(guān)［15］。皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制被認(rèn)為是偏頭痛先兆癥狀的電生理基礎(chǔ)，推測可能是由矛盾栓塞所致的腦血栓觸發(fā)［16］；或者是由經(jīng)PFO直接進(jìn)入體循環(huán)的代謝產(chǎn)物觸發(fā)；抑或是由于PFO處的剪切力激活血小板，血小板釋放活性代謝產(chǎn)物所致［17］。此外，三叉神經(jīng)節(jié)損傷、腦血管不適當(dāng)?shù)氖湛s和擴(kuò)張等，也可能引發(fā)偏頭痛。

還有觀點認(rèn)為，PFO與偏頭痛之間存在遺傳因素。研究發(fā)現(xiàn)，家族中存在心房水平的RLS發(fā)生率符合常染色體顯性遺傳，并與家族性的先兆性偏頭痛存在相關(guān)性［18］。但是目前也有學(xué)者對PFO引起偏頭痛的觀點存在質(zhì)疑，提出的疑問包括PFO自出生起就存在，而偏頭痛多是在青春期或青年時期才出現(xiàn)；男性和女性的PFO發(fā)病率相似，但女性的偏頭痛發(fā)病率卻是男性的兩倍；PFO的長度會隨著年齡的增長而增大［19］，但偏頭痛的發(fā)作通常會隨著年齡的增長而減少等。這也提示偏頭痛的發(fā)生應(yīng)該是由多種因素綜合作用而成，PFO只是潛在的作用機(jī)制之一。

2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

許多觀察性研究報告了經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO后患者偏頭痛癥狀得到改善的結(jié)果［20］。但迄今關(guān)于PFO封堵治療偏頭痛的3大RCT結(jié)果，包括MIST研究［21］、PRIMA研究［22］和PREMIUM研究［23］，均因為沒有達(dá)到研究終點而未得出陽性結(jié)論。2008年公布的MIST研究入選了147例藥物治療效果不佳的先兆性偏頭痛患者，其中74例采用STARFlex封堵器進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管封堵治療，另73例患者采用假手術(shù)治療作為對照組，主要研究終點為偏頭痛癥狀完全消失，次要研究終點為偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少≥50%。經(jīng)過6個月的隨訪結(jié)果并未達(dá)到研究終點，但是封堵組患者的偏頭痛發(fā)作天數(shù)有所減少。該研究頗為重要的啟示是，發(fā)現(xiàn)60%的偏頭痛患者存在某種形式的RLS，其中38%的RLS是由PFO引起，佐證了RLS參與了偏頭痛的發(fā)生。2016年公布的PRIMA研究是以合并PFO的偏頭痛患者為研究對象，隨機(jī)分為Amplatzer封堵器聯(lián)合藥物治療組和僅藥物治療的對照組，主要研究終點為隨訪9～12個月，每月發(fā)作偏頭痛的減少天數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12個月隨訪時封堵組平均每月發(fā)作偏頭痛的天數(shù)較對照組減少了1.2 d（–2.9 d比–1.7 d，P=0.17），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中先兆性偏頭痛患者平均每月發(fā)作的天數(shù)較對照組明顯減少（–2.4 d比–0.6 d，P=0.01），而且先兆性偏頭痛的發(fā)作次數(shù)也顯著減少（–2.0次比–0.5次，P＜0.01）。2017年發(fā)表的PREMIUM研究［23］入選了230例發(fā)泡試驗證實存在RLS的偏頭痛患者，隨機(jī)分為Amplatzer封堵器聯(lián)合藥物治療組和藥物聯(lián)合假手術(shù)對照組，以偏頭痛和相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率至少較基線降低50%為主要研究終點。最終，和對照組相比，封堵組患者每年發(fā)作偏頭痛的天數(shù)減少（–3.4 d比–2.0 d，P=0.025），偏頭痛的完全緩解率也更高（8.5%比1.0%，P=0.01）。但是，由于沒有達(dá)到減少50%發(fā)生率的主要研究終點，該研究仍未得出陽性結(jié)論。不過，在對幾個RCT結(jié)果的次要研究終點進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，封堵組偏頭痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間顯著降低；與藥物治療組相比，有先兆癥狀的患者或有腦血管病史的患者在接受封堵治療后，頭痛癥狀改善的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［24］。

最近我國學(xué)者發(fā)布的一項前瞻性隨訪研究證實，經(jīng)導(dǎo)管封堵可有效降低合并PFO的偏頭痛患者癥狀發(fā)生的頻率和持續(xù)時間，提高患者的生活質(zhì)量［25］。有分析認(rèn)為，3大RCT研究之所以沒有得出陽性結(jié)論，可能與入選患者偏頭痛的基線發(fā)作頻率較低、主要研究終點的設(shè)定缺乏一致的標(biāo)準(zhǔn)，以及封堵術(shù)后沒有充分評估殘余RLS等因素有關(guān)。當(dāng)前受制于在嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)下難以及時招募到足夠患者的這一現(xiàn)實困難，未來短期內(nèi)可能不會有大規(guī)模RCT研究結(jié)果公布。

3 結(jié)語

盡管多年來臨床上已將經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO作為治療偏頭痛的有效手段之一，但是目前沒有一項RCT研究能夠明確地證實封堵對減少偏頭痛有顯著獲益，藥物治療仍是偏頭痛的首選治療方法?，F(xiàn)有的證據(jù)提示，對于合并PFO的偏頭痛患者，如果有先兆癥狀，或者既往有卒中病史，接受PFO封堵后癥狀改善更為明顯。此類患者可以在藥物治療效果不佳的前提下將PFO封堵作為一項同情療法進(jìn)行考慮。來自歐洲8個醫(yī)學(xué)會的專家在2019年撰寫的《PFO患者管理歐洲共識》［6］中，對包括經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO在內(nèi)的偏頭痛治療流程給出了建議（圖1）?？梢钥闯?，何時采用封堵PFO來治療偏頭痛，主要取決于有無先兆癥狀、卒中病史、對藥物治療的反應(yīng)以及患者的意愿，而與PFO的解剖特征并無相關(guān)性。

圖1 偏頭痛與卵圓孔未閉的管理流程