楊燕群，代水姣，呂潤霖，朱勝金，楊 鵬

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 558003；2.銅仁市萬山區(qū)疾病預(yù)防控制中心，貴州 銅仁 554300

Ⅱ型糖尿病（Type 2 diabetes）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病年齡較晚，嚴(yán)重地影響著中老年人群生活質(zhì)量。目前，二甲雙胍是臨床上治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物之一，可有效地降低空腹血糖和餐后血糖。近年來，一些研究顯示長期服用二甲雙胍不僅可控制血糖水平，還可促進(jìn)血清脂聯(lián)素（Adiponectin，ADP）的產(chǎn)生［1］，但是這一作用尚缺乏高質(zhì)量的大樣本研究。本研究擬收集有關(guān)二甲雙胍治療對ADP影響的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以闡明二甲雙胍在降低血糖過程中是否可促進(jìn)ADP的產(chǎn)生。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“二甲雙胍”“2型糖尿病”“脂聯(lián)素”等為中文關(guān)鍵詞，分別在維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)及萬方等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索；以“metformin”“Type 2 diabetes”“Adiponectin”等為外文關(guān)鍵詞，在pubmed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時間截至2019年12月。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗對象均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥17歲；（3）干預(yù)措施必須含有二甲雙胍治療組；（4）干預(yù)持續(xù)時間不少于8 w；（5）文獻(xiàn)包含糖化血紅蛋白（HbA1c）和脂聯(lián)素檢測指標(biāo)，且HbA1c水平在藥物干預(yù)后要明顯減少（P＜0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無二甲雙胍治療前后血清ADP完整記錄；（2）同作者重復(fù)發(fā)表的文章，只選擇初期發(fā)表的文章1篇；（3）綜述、病例報道或動物實驗；（4）作者單位為縣級及以下單位。

1.3 數(shù)據(jù)處理及方法學(xué)質(zhì)量評價

兩位研究者各自參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，再交叉核對，如遇分歧二者討論解決。整理記錄的資料包括論文作者、發(fā)表時間、患者性別及數(shù)量、年齡、樣本量、二甲雙胍用量、療程、干預(yù)前后脂聯(lián)素含量，干預(yù)前后HbA1c含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計，評價指標(biāo)用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean differences，WMD）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示，以漏斗圖提供粗略直觀地評價發(fā)表偏倚。采用χ2檢驗及相應(yīng)P值對納入的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反之，無統(tǒng)計學(xué)意義；若I2＜50%，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以二甲雙胍的用藥療程進(jìn)行亞組分析，即≤12w和24w組，以判斷二甲雙胍對ADP的影響是否存在時間依賴性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過中文數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)15篇，其中7篇未納入（4篇文獻(xiàn)為二甲雙胍聯(lián)合治療，2篇文獻(xiàn)第一作者為縣級醫(yī)院，1篇文獻(xiàn)二甲雙胍治療后HbA1c含量無明顯變化）；通過pubmed數(shù)據(jù)庫共檢索到5篇文獻(xiàn)，其中4篇未納入（3篇文獻(xiàn)為二甲雙胍聯(lián)合治療，1篇文獻(xiàn)二甲雙胍治療后HbA1c含量無明顯變化）。最終納入分析的研究文獻(xiàn)為9項［2-10］，基本特征如下，見表1。

表1 納入本次8項研究糖尿病患者基本資料

2.2 脂聯(lián)素含量變化分析

納入的9項研究中，共480名患者，通過對二甲雙胍治療糖尿病前后的ADP水平進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，I2=86%，＞50%，提示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)一步分析顯示，WMD=2.63，95%CI（2.04，3.21），P＜0.05，提示二甲雙胍治療后的患者ADP水平顯著上升，見圖1。

圖1 9項研究二甲雙胍治療糖尿病前后血清ADP變化meta分析（森林圖）

2.3 脂聯(lián)素含量變化亞組分析

二甲雙胍用藥療程小于或等于12w亞組結(jié)果顯示，WMD=2.12，95%CI（1.94，2.31），P＞0.05，I2＜50%，提示ADP水平未顯著上升。當(dāng)療程為24w時，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=3.69，95%CI（3.26，4.131），P＜0.05，I2＜50%，提示隨著療程延長，二甲雙胍可顯著上調(diào)ADP水平，存在時間延依賴性，見圖2。2.4 偏倚分析

圖2 二甲雙胍治療療程的亞組分析（森林圖）

對納入的所有文獻(xiàn)用Revman5.3繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，I2=86%，提示9篇文獻(xiàn)存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。將文獻(xiàn)以二甲雙胍干預(yù)時間進(jìn)行分組統(tǒng)計分析，干預(yù)12周I2=21%，干預(yù)24周，I2=43%，兩亞組I2均小于50%，提示納入研究的亞組文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的可能性小，見圖3。

圖3 二甲雙胍治療糖尿病前后ADP變化meta分析（漏斗圖）

3 討論

ADP是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，由244個氨基酸殘基組成，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化及其調(diào)節(jié)糖類代謝、脂類代謝的作用［11］。此外，ADP還可增強(qiáng)胰島素對血糖的敏感性，血清ADP的減少與肥胖、胰島素抵抗及Ⅱ型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)［12］。二甲雙胍是臨床上治療Ⅱ型糖尿病最理想的藥物之一，其降糖作用機(jī)制包括增加外周組織對糖的無氧酵解，抑制肝臟糖異生，減少肝臟對葡萄糖的輸出及減輕患者體重等。然而，二甲雙胍的治療效應(yīng)是否與ADP的表達(dá)變化有關(guān)，目前尚不清楚。因此，通過收集高質(zhì)量大樣本文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價二甲雙胍對ADP調(diào)節(jié)作用的影響，不僅可為二甲雙胍對ADP的調(diào)節(jié)作用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而且還可為二甲雙胍降糖作用靶點的研究及其ADP減少引起的相關(guān)疾病研究提供科學(xué)證據(jù)。

近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍不僅可降低血糖，還可促進(jìn)ADP的產(chǎn)生［1］，但缺乏高質(zhì)量大樣本循證醫(yī)學(xué)研究。本研究按照入標(biāo)準(zhǔn)篩選出的文獻(xiàn)具有用藥時間長，且HbA1c的水平要顯著低于治療前，以保證研究對象在二甲雙胍治療下能長期把血糖控制在正常水平。本研究通過對9篇二甲雙胍治療糖尿病前后的ADP水平進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，WMD=2.63，95%CI（2.04，3.21），P＜0.05，提示二甲雙胍治療糖尿病后，患者血清ADP水平顯著上升。由于I2=86%，＞50%，提示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，我們以二甲雙胍干預(yù)時間對文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示二甲雙胍用藥療程≤12 w亞組，WMD=2.12，95%CI（1.94，2.31），P＞0.05，I2＜50%，提示藥物在治療12周后ADP無顯著變化。但隨著療程的延長，對24 w亞組分析 結(jié) 果 為，WMD=3.69，95%CI（3.26，4.131），P＜0.05，I2＜50%，提示藥物在治療24周后可顯著提高ADP含量，且存在時間依賴性。由于ADP可增強(qiáng)胰島素對血糖的敏感性，我們推測，二甲雙胍可能通過上調(diào)ADP而發(fā)揮降糖作用。

納入研究的9篇文獻(xiàn)雖然I2＞50%，Meta分析存在偏倚風(fēng)險，但本研究均為患者藥物治療前后對照，發(fā)生偏倚風(fēng)險應(yīng)該較低。更重要的是，我們的亞組分析，I2均小于50%，故所得結(jié)論應(yīng)該可靠。但納入統(tǒng)計分析文獻(xiàn)也存在一定的局限性，如糖尿病分型尚未納入標(biāo)準(zhǔn)、二甲雙胍的質(zhì)量及生產(chǎn)廠家、納入文獻(xiàn)的數(shù)量及納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等都有可能影響分析結(jié)果，故本課題的研究結(jié)論尚需要更多的實驗加以驗證。

綜上所述，二甲雙胍在降糖作用的同時可上調(diào)ADP的表達(dá)，但存在時間依賴性。長期服用二甲雙胍不僅可以降低血糖，而且在ADP減少引起的相關(guān)疾病治療中可能也發(fā)揮著重要作用。