黃金云， 任國欣， 鐘 薏

（1.濰坊醫(yī)學院口腔醫(yī)學院，山東 濰坊 261053；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科，上海 200011；3.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，上海 200082）

睪丸核蛋白（NUT）癌最早由Kees等[1]于1991年發(fā)現(xiàn)并報道,病例描述為縱隔/胸腺腫瘤。該腫瘤是15號染色體上的NUT基因發(fā)生重排的惡性腫瘤，多見于喉部、鼻腔、縱隔等中線部位，也可見于肝、胰腺、膀胱等器官[2]。其最常見的染色體易位是t（15；19），因此，又稱NUT中線癌、t（15；19）癌[3]。2017年第4版世界衛(wèi)生組織（WHO）頭頸部腫瘤的分類中首次將具有鱗狀分化特點的低分化癌——NUT癌列入鼻竇實體腫瘤[4]。本文報告1例右腮腺NUT癌，并查閱相關文獻，總結(jié)并探討其臨床病理特征、診斷、治療及鑒別診斷，以提高對該腫瘤的認識。

1 臨床資料

1.1 基本資料

患者男性，36歲，既往身體健康，無吸煙史。2020年6月11日因“右腮腺癌術后半月余”于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院就診，患者正面像及側(cè)面像見圖1A、1B?；颊咧髟V發(fā)現(xiàn)右腮腺腫物3年余，2020年4月初自覺腫物逐漸增大。腮腺MRI增強示：右側(cè)腮腺多發(fā)占位，考慮腺淋巴瘤（Warthin瘤）可能；腮腺CT增強示：右側(cè)腮腺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮腮腺淋巴結(jié)結(jié)核可能。體格檢查右腮腺區(qū)可觸及約3 cm×2 cm大小腫物，質(zhì)硬，界尚清，活動度稍差，無觸痛。2020年5月19日于外院全麻下行“右腮腺腫物切除術+右腮腺部分切除術（淺葉切除）”。術后病理示：右腮腺未分化癌，考慮①癌在多形性腺瘤中；②黏液表皮樣癌；③淋巴上皮癌。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院病理會診結(jié)果示：NUT癌。患者面部多發(fā)皮疹，右腮腺區(qū)呈術后改變，愈合良好，無明顯紅腫滲出，稍麻木感，伴右側(cè)皺眉障礙、右眼閉合不全、口角歪斜等面癱癥狀。

1.2 影像學表現(xiàn)

2020年4月23日腮腺MRI增強示（圖1C）：右側(cè)腮腺見多發(fā)結(jié)節(jié)及斑點異常影，大者約2.6 cm×1.2 cm，位于咬肌外緣，呈長圓形，壓迫周圍組織，T1WI呈等低信號，T2WI壓脂呈高信號，增強后結(jié)節(jié)明顯強化，彌散加權成像 （diffusion weighted imaging，DWI）彌散受限，較大病灶內(nèi)見斑點及片狀未強化影，界限清楚；兩側(cè)頸部頸動脈鞘旁見輕度增大淋巴結(jié)，大小約0.6 cm；兩側(cè)胸鎖乳突肌對稱，未見明顯異常信號影；右側(cè)腮腺多發(fā)占位，考慮腺淋巴瘤（Warthin瘤）可能，需結(jié)合臨床。2020年4月24日腮腺CT增強示：右側(cè)腮腺見多發(fā)大小不一結(jié)節(jié)影，位于腮腺淺葉，大者約2.5 cm×1.3 cm，增強后結(jié)節(jié)不均勻強化，較大病灶見低密度壞死影；右側(cè)頸動脈鞘旁見小淋巴影，右側(cè)腮腺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮腮腺淋巴結(jié)結(jié)核可能，需結(jié)合臨床。

2020年6月12日正電子發(fā)射計算機體層成像-CT（PET-CT）示（圖1D）：①右腮腺術后，術區(qū)不均勻稍低密度影伴氟代脫氧葡萄糖（FDG）輕度攝取，考慮術后改變，右腮腺深部軟組織增厚影伴局灶FDG攝取增高灶，考慮惡性腫瘤可能，直徑約1.5 cm，考慮右腮腺術后局灶有殘留；②直腸后方盆底筋膜增厚伴FDG攝取增高，考慮炎性可能性大，部分胃竇慢性炎癥可能，需結(jié)合胃鏡隨訪；③兩肺上葉慢性炎性結(jié)節(jié)，需CT隨訪；④未見遠處轉(zhuǎn)移。

圖1 臨床及影像學表現(xiàn)Figure 1 The clinical and imaging findings

1.3 病理學表現(xiàn)

鏡下蘇木精-伊紅（HE）染色可見腫瘤細胞呈巢團狀分布（圖2A）；間質(zhì)內(nèi)淋巴細胞條索狀浸潤，類似淋巴上皮瘤樣癌的結(jié)構(gòu)（圖2B）；腫瘤細胞形狀不規(guī)則，細胞質(zhì)呈淡嗜伊紅色，細胞核較大，核型多不規(guī)則，部分見核仁，偶見核分裂象（圖2C）。免疫組織化學EnVision結(jié)果（圖2D～2G）：NUT（+），AE1/AE3（部分+），EMA為部分（+），p63為局灶（+），CK7、CK9、MUC-1少量表達，F(xiàn)1i-1個別（+），CD56、Syn（-）。分子檢測結(jié)果：NUT分離探針FISH檢測結(jié)果（+）（圖2H），MAML2分離探針FISH檢測結(jié)果（-），EBER CISH（-）。

圖2 NUT癌組織病理學表現(xiàn)Figure 2 Histopathology of NUT carcinoma

1.4 治療

患者2020年6月29日于仁濟醫(yī)院行術后輔助放療，同步行TP方案化療（白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg+順鉑40 mg，第1天靜脈滴注，每周1次）聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療，靶向治療過程中患者全身出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級皮疹，鼻部皮膚尤為明顯，給予米諾環(huán)素口服，百多邦外用對癥處理，暫停靶向治療。2020年7月17日、24日分別行第3、4療程TP方案化療（白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg+順鉑40 mg，第1天靜脈滴注，每周1次），化療過程順利。目前該患者正處于隨訪觀察中。

2 討論

2.1 臨床特點

NUT癌極度罕見且具有高度侵襲性，發(fā)病率尚不清楚，回顧國內(nèi)外文獻報道，頭頸部NUT癌僅300余例[5-7]。目前為止，僅有10例腮腺NUT癌的病例報道[8]。文獻顯示，唾液腺NUT癌患者男女比例為1.5∶1，年齡為12～55歲（中位年齡29歲），該腫瘤可以發(fā)生于任何年齡，但多見于兒童及年輕人[9-12]。盡管最初認為NUT癌是與中線結(jié)構(gòu)相關的惡性腫瘤，但最近有該罕見病發(fā)生在單側(cè)性器官的報道，如肺[13]和腮腺[14]。因此，WHO將NUT中線癌改名為NUT癌[15-16]。大約39%的NUT癌發(fā)生在頭頸部，鼻腔鼻竇區(qū)是該腫瘤最常見的發(fā)生部位，其次是鼻咽部、口咽部、下咽、喉部和其他未知區(qū)域[17]。NUT癌臨床通常表現(xiàn)為迅速增大的腫塊，以早期局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移為特征[18]。因此，多數(shù)患者表現(xiàn)為鼻漏、鼻塞、視力下降、吞咽困難或疼痛等，少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱和體重減輕[19]。該病病因不明，沒有證據(jù)表明其與吸煙或其他環(huán)境因素相關，迄今為止也尚未發(fā)現(xiàn)該病與EB病毒或人乳頭瘤病毒相關的病例。

2.2 組織學特點

鏡下，低分化或未分化的NUT癌細胞呈片狀分布，少數(shù)病例纖維間質(zhì)內(nèi)可見瘤細胞，呈巢狀排列。間質(zhì)淋巴細胞灶性浸潤，類似淋巴上皮瘤樣癌的結(jié)構(gòu)。瘤細胞為未分化狀，黏附性差，細胞小到中等大小，胞質(zhì)呈嗜酸性，核質(zhì)比高，核異型明顯，囊狀染色質(zhì)，核仁明顯，壞死灶可見，核分裂象多見[20]。少數(shù)細胞團有明顯的鱗狀分化，與未分化細胞之間無過渡形態(tài)，這種突然的鱗狀分化是該腫瘤的特征性表現(xiàn)[21]。中央可有角化物形成，有時會出現(xiàn)類似胸腺小體的結(jié)構(gòu)。組織學特點并無特異性，細胞組成較單一。因此，僅根據(jù)形態(tài)學很難診斷為NUT癌。

2.3 免疫組織化學特點

免疫組織化學NUT陽性是該腫瘤的特征。Haack等[22]使用NUT特異性單克隆抗體診斷法，其特異度為100%，敏感度為87%。NUT抗體陽性（≥50%）或FISH等檢查確定NUT基因易位，可診斷為NUT癌。當NUT抗體陽性或形態(tài)學可疑時，可應用FISH或?qū)崟r聚合酶鏈反應 （real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）協(xié)助診斷[6]。該腫瘤中AE1/AE3、p63、波形蛋白（vimentin）、CD34、CD56和Syn的陽性率分別為80%、81%、50%、30%、29%和17%[23]。對于表達量較高的細胞可進行免疫組織化學檢測以輔助診斷。

2.4 遺傳學特點

NUT癌的特點是染色體15q14上的NUT基因（又名NUTM1基因）可與多個基因易位融合，最常見的是t(15;19)(q14;p13.1)，形成BRD4-NUT基因，占70%；其次是t(15;9)(q14;p34)易位，形成BRD3-NUT基因，占6%[2]；其余為少見或未知的易位融合[24-25]。生物學上腫瘤是被NUT融合基因的過度表達所驅(qū)動,阻止細胞的分化，并維持腫瘤生長[26]。本例中，F(xiàn)ISH檢測結(jié)果示，NUT分離探針陽性（+），結(jié)合免疫組織化學結(jié)果可診斷為NUT癌。

2.5 鑒別診斷

NUT癌組織學特點無特異性，需與未分化或低分化鱗狀細胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、黏液表皮樣癌、多形性腺瘤等相鑒別。①與未分化癌或低分化鱗狀細胞癌的鑒別：未分化癌或低分化鱗狀細胞癌與NUT癌相似，均具有高度侵襲性，預后均較差，與NUT癌鏡下形態(tài)也相似，但其免疫組織化學NUT抗體呈陰性[27]。②與淋巴上皮瘤樣癌的鑒別：上皮瘤樣癌與NUT癌一樣，也表達鱗狀細胞的標志物，但形態(tài)無鱗狀分化，組織學特征主要由低分化或未分化的癌細胞和豐富的淋巴細胞間質(zhì)組成，常伴有EB病毒感染，NUT抗體呈陰性。③與黏液表皮樣癌的鑒別：黏液表皮樣癌的組成細胞有黏液細胞、中間細胞、表皮樣細胞、透明細胞等，其中最重要的是黏液細胞。腫瘤性黏液細胞相對較大，含豐富淡染呈泡沫樣的細胞質(zhì)，呈圓或卵圓形、立方或柱狀。泡沫樣的黏液細胞成團聚集或構(gòu)成囊腔的腔面細胞，用阿辛藍或過碘酸希夫（periodic acid Schiff,PAS）染色呈陽性可診斷為黏液表皮樣癌，NUT抗體呈陰性。④與多形性腺瘤的鑒別：多形性腺瘤多發(fā)生于腮腺中，常有面癱癥狀。構(gòu)成多形性腺瘤的主要成分為腺上皮細胞、肌上皮細胞、黏液、黏液樣組織及軟骨樣組織，有時可見鱗狀化生。多形性腺瘤免疫組織化學染色中細胞角蛋白、S-100蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、肌動蛋白(actin)、波形蛋白（vimentin）、上皮膜蛋白（EMA）、癌胚抗原（CEA）等均呈陽性反應，NUT抗體呈陰性。

2.6 治療與預后

NUT癌的發(fā)病人群多為年輕人，且疾病進展迅速，惡性侵襲程度高，中位生存期為6～7個月，80%的患者在明確診斷后1年內(nèi)死亡[28]。盡管頭頸部NUT癌的標準治療方法尚未建立，但臨床上已采用全身化療、手術和放療的多模式治療方式。手術通常被認為是與改善預后相關的主要選擇，與放療或化療相比，完全手術切除可顯著提高生存率，但仍不能保證好的療效，大多數(shù)患者術后仍需行放療或化療[29]。特別是順鉑、紫杉烷和烷基化劑的應用，取得了一定的成效[19，30-31]。本例患者在全身麻醉下行右腮腺淺葉（2 cm×3 cm）切除術；術后PET-CT示,右腮腺深部軟組織增厚影伴局灶FDG攝取增高灶，考慮惡性腫瘤可能大，腫瘤直徑約1.5 cm，考慮右腮腺腫瘤術后局灶殘留，遂行術后放、化療的聯(lián)合治療。研究表明，有學者針對NUT-BRD4融合基因發(fā)現(xiàn)了2種靶向制劑：組蛋白脫乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACi）和BET抑制劑（BET inhibitor，BETi），盡管這2種靶向制劑初有療效，但所有接受HDACi或BETi治療的頭頸部NUT癌患者在治療期間均出現(xiàn)耐藥性和復發(fā)的情況[8]。最近發(fā)現(xiàn)的非致瘤驅(qū)動因子CDK9可能為NUT癌患者的藥物靶點，CDK9抑制劑（Alvocidib）正在一期臨床試驗中[32]。許多臨床前期研究表明，BETi與免疫檢查點調(diào)節(jié)劑有協(xié)同作用，可以調(diào)節(jié)免疫檢查點配體PD-L1的表達，并與抗腫瘤細胞毒性T細胞的增加相關[33]。

綜上所述，NUT癌是一種極為罕見（尤其是發(fā)生于腮腺的NUT癌）、發(fā)病原因不明、高侵襲性、極易復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移、治療手段有限、預后極差的惡性腫瘤，針對該病的發(fā)病部位、組織學形態(tài)、細胞起源、分子遺傳學改變、致病機制、治療及預后等，都需行進一步探索[34]。目前靶向制劑HDACi、BETi和CDK9等藥物都處于臨床試驗中，BETi聯(lián)合PD-L1等藥物可能成為一種新的治療手段，期望多學科綜合治療未來能使更多的NUT癌患者獲益。