尼古丁成癮機(jī)制的研究進(jìn)展

焦 瑒，賈 穎，朱 蘋，張 倩，馬曉麗*

(1.山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心，山東 濟(jì)南 250013；2.泰安市中心醫(yī)院 檢驗科，山東 泰安 271000)

煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)屬于配體門控離子受體家族，通過改變陽離子通道(Na+/Ca2+/K+)通量介導(dǎo)快速突觸傳遞[1]。nAChRs是五聚體結(jié)構(gòu)， 由5個跨膜單元組成，由9種α亞單位亞型(α2～α10)和3種β亞單位亞型(β2～β4)組成，以異聚體或同聚體的形式排列。尼古丁(nicotinic,NIC)是煙草的主要成分，其通過煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)在腦中起作用。本文綜述了nAChRs與NIC成癮相關(guān)性的研究進(jìn)展。

1 nAchRs亞型參與中腦邊緣系統(tǒng)和尼古丁強(qiáng)化的調(diào)控

中腦邊緣多巴胺(dopamine, DA)系統(tǒng)在行為激活或增強(qiáng)中起關(guān)鍵作用[2]。尼古丁暴露導(dǎo)致DA從腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)釋放到伏隔核(nucleus accumbent, NAC)。尼古丁是煙草的成癮成分，通過nAChRs發(fā)揮作用[1]。中樞DA系統(tǒng)，特別是VTA神經(jīng)元釋放的DA在成癮中起核心作用。

DA神經(jīng)元以不同的組合表達(dá)含有α4、α5、α6、β2和β3亞基的異構(gòu)化nAChRs，主要為α4/β2/α5和α4/α6/β2/β3[3]。α4β2-nAChR在尼古丁對認(rèn)知、注意力和情感狀態(tài)中起重要作用，是介導(dǎo)尼古丁成癮的受體[4]，其是目前已批準(zhǔn)的戒煙藥物的主要靶點(diǎn)之一。含有α6-nAChR在與愉悅、獎賞和情緒控制相關(guān)的中腦神經(jīng)元中高度集中性分布，其主要分布于中腦DA神經(jīng)元、藍(lán)斑去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)能神經(jīng)元和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，提示在調(diào)節(jié)中腦邊緣功能中具有重要作用。DA神經(jīng)元突觸后去極化對尼古丁獎賞和強(qiáng)化行為(如尼古丁位置偏好和自我給藥)至關(guān)重要[5]。α7-nAChR介導(dǎo)尼古丁誘導(dǎo)的VTA DA神經(jīng)元的爆發(fā)性放電[6]，α4β2和α7-nAChR不同程度參與尼古丁依賴和煙草成癮過程。

DA神經(jīng)元突觸后去極化對尼古丁獎賞和強(qiáng)化行為(如尼古丁位置偏好和自我給藥)至關(guān)重要。α-芋螺毒素TxIB作為α6/α3β2β3-nAChR (α6β2-nAChR)特異性拮抗劑，可降低尼古丁誘導(dǎo)的小鼠不同腦區(qū)如NAC、海馬(hippocampus, HIP)和前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)中DA、GABA和NE的濃度，且VTA中DA和NE含量降低，γ-氨基丁酸(γ-aminobut-yric acid, GABA)變化不大。α4和α6-nAChR在NAC調(diào)節(jié)DA傳遞過程中，發(fā)揮重要作用。

2 與尼古丁厭惡和戒斷有關(guān)的煙堿受體和通路

韁核(habenula, Hb)是一種上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，分化為內(nèi)側(cè)韁核(medial habenula, MHb)和外側(cè)韁核(lateral habenula, LHb)兩個核復(fù)合體[7]。MHb和LHb在解剖學(xué)、化學(xué)和功能上均屬不同的亞核，每個亞核有不同的傳入及傳出神經(jīng)元。LHb接收來自中腦和后腦的傳入信息，并廣泛投射到中腦和后腦，其中密集投射到喙側(cè)被蓋核(rostromedial tegmental nucleus, RMTg)。韁核復(fù)合體輸出信號到中腦核團(tuán)，在病理行為調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。損毀LHb可顯著逆轉(zhuǎn)尼古丁誘導(dǎo)的焦慮。MHb的下2/3由腹內(nèi)側(cè)、腹中央和腹外側(cè)亞核組成[8]，其主要是表達(dá)神經(jīng)肽物質(zhì)的神經(jīng)元，接受來自前連合床核的輸入，并同側(cè)投射到腳間核(interpeduncular nucleus, IPN)的最外側(cè)部分。IPN是一個非同源的大腦結(jié)構(gòu)，它被細(xì)分為3個不成對的腳間亞核[頂端(apical sub-nucleus, IPA)、嘴側(cè)(rostral sub-nucleus, IPR)和中央(central sub-nucleus, IPC)]和4個成對的亞核[背外側(cè)(dorsolateral sub-nucleus, IPDL)、背內(nèi)側(cè)(dorsomedial sub-nucleus, IPDM)、外側(cè)(lateral sub-nucleus, IPL)和中間(intermediate sub-nucleus, IPI)]。MHb主要由產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)或P物質(zhì)的神經(jīng)元組成[8]。約90%-100%的MHb神經(jīng)元表達(dá)α3、α4、α5、β2和β4-nAChR。內(nèi)側(cè)韁核-腳間核(medial habenula-interpeduncular nucleus, MHb-IPN)通路調(diào)節(jié)尼古丁戒斷所產(chǎn)生的負(fù)性情感狀態(tài)，該通路中的nAChRs拮抗作用可引起慢性尼古丁暴露小鼠的戒斷樣行為，提示尼古丁依賴信號的敏感性增高[9]。因此，nAChRs在MHb-IPN通路尼古丁厭惡和戒斷中起重要作用(圖1)。

圖1 nAchRs內(nèi)側(cè)韁核-腳間核軸尼古丁厭惡和戒斷通路

2.1 α4β2-nAChR在尼古丁厭惡與戒斷中的作用

α6-nAChR激活可以去極化LHb細(xì)胞，增加放電及LHb中谷氨酸的釋放，α4β2-nAChR激活向LHb的GABA能輸入，與α6-nAChR相比具有更快的脫敏作用[10]。在尼古丁依賴動物中，MHb神經(jīng)元中α4β2-nAChR的上調(diào)是尼古丁戒斷引起的焦慮增加的關(guān)鍵介質(zhì)[11]。接受NIC注射的小鼠的腦放射自顯像顯示，在NIC戒斷過程中，伏隔核殼、內(nèi)側(cè)韁核、丘腦核、背外側(cè)膝狀核、反曲束、腹側(cè)被蓋區(qū)、腳間核和上丘的α4β2-nAChR標(biāo)記明顯增加。尼古丁慢性治療可增加腦內(nèi)α4β2-nAChR位點(diǎn)，減少α6β2-nAChR位點(diǎn)，對α3β4-和α7-nAChR群體影響甚微。

2.2 其他nAChRs在尼古丁厭惡與戒斷中的作用

α3和β4-nAChR在腹側(cè)內(nèi)側(cè)韁核中廣泛存在，α6、β2、β3和α4亞基選擇性地存在于腹側(cè)內(nèi)側(cè)韁核的部分區(qū)域[12]。MHb-IPN通路高度表達(dá)由CHRNA5-A3-B4基因簇編碼的α5，α3和β4-nAChR[8]，在該通路中，β4-nAChR在高尼古丁劑量下限制VTA-ICSA。α5-nAChR在MHb-IPN途徑中表達(dá)最密集，同時也在許多其他成癮相關(guān)的腦區(qū)中表達(dá)；如在VTA中，高表達(dá)α5-nAChR是濫用藥物通過DA能神經(jīng)元產(chǎn)生獎勵和成癮特性的基礎(chǔ)；其在確定DA激活和尼古丁強(qiáng)化所需的最低尼古丁劑量中起關(guān)鍵作用。尼古丁通過刺激α5-nAChR激活MHb-IPN通路，nACh誘導(dǎo)的MHb-IPN通路激活發(fā)出負(fù)性動機(jī)信號，從而限制尼古丁的進(jìn)一步攝入。

慢性尼古丁暴露期間，MHb-IPN通路失調(diào)是尼古丁戒斷行為的基礎(chǔ)。長期接觸尼古丁后停止吸煙會引發(fā)戒斷綜合征，這是戒煙成功率低的重要原因[11]。戒斷癥狀主要為出汗、心動過緩或胃腸不適和涉及焦慮和抑郁情緒的情感癥狀和認(rèn)知缺陷。MHb膽堿能或谷氨酸能神經(jīng)元中α6α4-nAChR信號上調(diào)是尼古丁戒斷期間焦慮加劇的基礎(chǔ)。在尼古丁依賴小鼠的MHb中輸注α6-nACh選擇性拮抗劑可以緩解戒斷期間的焦慮樣行為。上述研究結(jié)果支持α5和β4，可能還有α4β2-nAChR和α6-nAChR在調(diào)節(jié)尼古丁成癮和尼古丁戒斷綜合征表達(dá)的MHb-IPN通路中的重要作用。因此，含有這些亞基的nAChRs可能是開發(fā)新的戒煙療法的重要靶點(diǎn)。

除了MHb-IPN途徑外，α5、α3和β4-nAChR亞基在后腦孤束核(nucleus tractus solitarii, NTS)中也高表達(dá)[13]。尼古丁激活了NTS中的胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)神經(jīng)元。GLP-1神經(jīng)元表達(dá)α5-nAChR，其可以作為尼古丁的“飽腹感傳感器”,刺激韁核系統(tǒng)，在尼古丁產(chǎn)生厭惡效應(yīng)之前促進(jìn)尼古丁的回避。尼古丁誘導(dǎo)的小鼠中腦邊緣DA系統(tǒng)的激活受GLP-1受體調(diào)節(jié)；尼古丁等成癮過程直接通過GLP-1受體介導(dǎo)。GLP-1受體是G蛋白偶聯(lián)受體，能增強(qiáng)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的產(chǎn)生。在胰腺β細(xì)胞中，GLP-1刺激cAMP增加可導(dǎo)致核移位和β-連環(huán)蛋白的磷酸化，并使β-連環(huán)蛋白與轉(zhuǎn)錄因子7樣2 (transcription factor 7-like 2, TCF7L2)二聚化[14]。TCF7L2是GLP-1信號級聯(lián)的核心成分，在MHb神經(jīng)元中高度富集[14]。TCF7L2在GLP-1受體介導(dǎo)的傳遞下游起作用，調(diào)節(jié)韁核nAChRs的功能，控制尼古丁的攝入。

3 尼古丁對抑郁、食欲和注意力的影響

尼古丁強(qiáng)化和避免尼古丁戒斷的厭惡效應(yīng)是尼古丁成癮的基礎(chǔ)，其他因素也可能導(dǎo)致人類的吸煙行為。嚴(yán)重抑郁障礙(major depressive disorder, MDD)和尼古丁依賴(nicotine dependence, ND)經(jīng)常并存[15]。nAChRs激動劑可以改善動物模型中的抑郁行為，改善抑郁個體的情緒；吸煙可以調(diào)節(jié)焦慮癥患者的癥狀嚴(yán)重程度，改變與恐懼和焦慮相關(guān)的行為，尼古丁對焦慮癥的發(fā)展、維持和復(fù)發(fā)起重要作用。

3.1 nAChRs對焦慮和抑郁樣行為的影響

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α7-nAChR在調(diào)節(jié)與抑郁癥相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞功能和神經(jīng)炎性反應(yīng)中起重要作用[16]。激活α7-nAChR有效地阻止了脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的焦慮、認(rèn)知障礙和抑郁樣行為，并調(diào)節(jié)了HIP和PFC中相關(guān)的神經(jīng)炎性標(biāo)志物。尼古丁對抑郁樣行為的影響也很復(fù)雜。在抑郁癥患者中，β2-nAChR的有效性與終生抑郁發(fā)作次數(shù)、創(chuàng)傷評分和焦慮評分顯著相關(guān)。在所有民族中，尼古丁依賴與抑郁情緒呈正相關(guān)。尼古丁依賴與抑郁障礙共病存在共同的途徑或共同的誘發(fā)因素，如可能導(dǎo)致尼古丁成癮和抑郁的遺傳或環(huán)境因素。刺激尼古丁膽堿能受體可釋放DA、谷氨酸和γ-氨基丁酸，從而影響神經(jīng)性適應(yīng)的發(fā)展并增高促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的水平。這些變化可能在戒煙中起關(guān)鍵作用。

在與人類焦慮和抑郁相關(guān)的應(yīng)激誘導(dǎo)行為中存在不同的nAChRs亞型[17]。通過乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)的局部敲除增加HIP中的乙酰膽堿信號，導(dǎo)致增加對焦慮環(huán)境的回避，在不可避免的壓力下，不動性增加，社交失敗的門檻降低。HIP中α7-nAChR的局部敲除極大地減弱了由AChE阻斷引起的焦慮和社會相互作用[18]，表明ACh-血清素相互作用可導(dǎo)致通過該結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的ACh信號的焦慮效應(yīng)。HIP內(nèi)ACh信號的上調(diào)通過nAChRs引起焦慮源性和社會交往障礙，nAChRs亞型調(diào)節(jié)基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala, BLA)的基線活動，降低其活性可誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)。Ach與去甲腎上腺素相互作用是調(diào)節(jié)BLA活性和相關(guān)的應(yīng)激誘導(dǎo)行為關(guān)鍵之一[19]。ACh信號增加與注意力和學(xué)習(xí)能力的提高最為相關(guān)。ACh的最佳水平有助于獎賞性刺激和厭惡性刺激的編碼。

3.2 nAChRs對注意力相關(guān)行為的影響

研究表明，精神分裂癥患者比普通人群吸煙更多[20]。精神分裂癥患者尼古丁自我用藥改善認(rèn)知癥狀，可能是通過促進(jìn)尼古丁誘導(dǎo)的HIP α7-nAChR激活。尼古丁可以暫時改善精神分裂癥患者的持續(xù)注意力，但尼古丁對精神分裂癥相關(guān)的注意力受損沒有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。α7和β2-nAChR的失調(diào)是精神分裂癥認(rèn)知和情感癥狀的原因，尼古丁的使用可能是糾正這些癥狀的一種策略。除了尼古丁對成年期注意功能的影響外，nAChRs在發(fā)育過程中對注意力重要回路的成熟起作用[21]。DA系統(tǒng)的成熟促使青春期腦區(qū)域之間的功能連，有助于執(zhí)行功能和認(rèn)知控制的發(fā)展。突觸富集的膜結(jié)合蛋白Lypd6是一種nAChRs功能調(diào)節(jié)因子，可以與人腦中的多種nAChRs亞型結(jié)合，是腦中膽堿能信號的多功能抑制劑，并在發(fā)育早期受到尼古丁暴露的調(diào)節(jié)。

3.3 nAChRs對食物攝入的影響

尼古丁對行為的表面敏感化效應(yīng)部分反映了對其短暫抑制運(yùn)動效應(yīng)的耐受性；低劑量提高了食物和食物相關(guān)刺激的獎賞價值；高劑量增強(qiáng)了肌肉活動[22]。在大鼠中，自我給予尼古丁可以抑制體重，且不依賴于食物的攝入量。自我服用尼古丁即使在非常低的劑量下也會抑制體質(zhì)量，減少尼古丁劑量會導(dǎo)致體質(zhì)量增加。尼古丁通過改變腦中含有食欲肽和厭食肽的神經(jīng)元的活性來影響能量平衡和食物消耗[23]。尼古丁通過nAChRs起作用，其中α3β4、α7和α4β2-nAChR與尼古丁對體重的調(diào)節(jié)有關(guān)。

厭食性阿片黑素促皮質(zhì)激素原(pro-opiomelanocortin, POMC)神經(jīng)元是哺乳動物腦中最著名的食欲抑制細(xì)胞[23]。尼古丁或胞嘧啶的給藥激活了下丘腦弓狀核(arcuate nucleus, ARC)中的POMC神經(jīng)元，尼古丁誘導(dǎo)的α3β4-nAChR激活，使其與POMC神經(jīng)元和黑皮質(zhì)素系統(tǒng)相互作用來調(diào)節(jié)體重。尼古丁增加 ARC中促食欲激素相關(guān)肽(agouti related peptide, AgRP)和POMC神經(jīng)元的放電率[24]。綜上所述，除了通過POMC神經(jīng)元信號傳導(dǎo)對飽腹感產(chǎn)生影響外，中腦邊緣系統(tǒng)中的乙酰膽堿也可能影響尋找可口食物的動機(jī)且通過不同的nAChRs亞型調(diào)節(jié)他們的享樂價值。

4 問題與展望

綜述可見，nAChRs在腦部尼古丁成癮中發(fā)揮關(guān)鍵作用(圖2)。高親和力α4β2-nAChR在尼古丁相關(guān)成癮、情緒、注意力和食物消耗等行為活動中起關(guān)鍵作用。α4α6β2β3-nAChR及α5、α3和β4-nAChR在尼古丁強(qiáng)化、煙草依賴中起重要作用。此外，α3β4、α7和α4β2-nAChR在食欲調(diào)節(jié)中也起著重要作用，特別是尼古丁對食欲的抑制作用。進(jìn)一步研究nAChRs亞型對尼古丁成癮相關(guān)特性的作用及作用機(jī)制，將為煙草依賴新療法的開發(fā)提供重要的新靶點(diǎn)。此外，這種新型療法還可用于治療情緒和注意力障礙以及控制體質(zhì)量。

圖2 nAChRs介導(dǎo)尼古丁成癮神經(jīng)通路