王學偉，劉自揚，梁先明，董義春，蘇富琴

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

新獸藥研發(fā)周期長、投入大、專業(yè)技術性強[1]。由于畜牧業(yè)發(fā)展的需要以及伴侶動物行業(yè)的快速發(fā)展，新獸藥的研發(fā)一直方興未艾。近年來，我國中獸藥的研發(fā)質量和水平有一定程度的提高，但面對當前中獸藥研發(fā)和注冊的現(xiàn)狀進行冷靜思考，可以發(fā)現(xiàn)其中尚有許多問題有待挖掘和解決[2]。本文對近年中獸藥注冊技術評審結論進行回顧性分析，以注冊退審原因為切入點，剖析當前中獸藥研發(fā)和注冊評審可能存在的問題，為相關研發(fā)注冊和評審管理工作提供參考。

1 方 法

1.1 數(shù)據(jù)來源和統(tǒng)計 查詢2016～2020年農業(yè)農村部獸藥評審中心中獸藥注冊技術評審意見文件，檢索并整理近五年評審結論為“建議退審”的品種。逐個查詢上述品種退審的具體原因，并進行分析和歸類。對每大類原因和具體原因進行編號。將每個退審品種和其退審原因一一對應后，輸入Excel表格，統(tǒng)計各大類原因所涉及的退審品種數(shù)量，及其占全部退審品種數(shù)量的百分比，分析各大類原因中具體原因的分布情況。通過統(tǒng)計各類退審原因涉及品種的數(shù)量及其百分比，直觀反映各類退審原因的主次情況，區(qū)分主要原因和次要原因。最后，在整體上對中獸藥注冊退審的原因進行綜合分析，總結其中的規(guī)律，并探討其中反映的問題[3]。

1.2 數(shù)據(jù)整理的相關說明 中獸藥注冊申請主要包括新獸藥注冊，具體分為一、二、三、四類，此外還有變更注冊和消毒劑注冊。本文分析的注冊申請涵蓋上述三種情況。獸藥注冊技術評審是一個動態(tài)的過程，本文統(tǒng)計的時間為農業(yè)農村部獸藥評審中心發(fā)文時間,范圍為2016年1月起至2020年12月止，評審結論為“建議退審”的品種。

2 結 果

2.1 近年中獸藥注冊申請退審品種情況 2016～2020年中獸藥注冊評審結論為“建議退審”的品種共56個，主要集中于三類新獸藥。具體分布見表1。

表1 近五年中獸藥注冊申請退審品種情況Tab 1 The number of disapproved traditional veterinary drug registration application

2.2 中獸藥注冊申請退審原因整理歸類通過分析和歸納，退審原因共13大類，37種具體原因。具體情況見表2。

表2 近年中獸藥注冊申請退審原因Tab 2 Reasons for disapproved traditional veterinary drug registration application

大類原因具體原因主要藥效學問題試驗設計不合理。如給藥方案缺少依據(jù),評價指標不科學,試驗與功能主治不相關等。試驗結果不支持功能主治。如試驗結果無效,缺少支持性試驗,未做生物統(tǒng)計等。毒理學問題試驗設計不合理。如劑量設計缺乏依據(jù),觀測指標不全,觀察周期不夠等。試驗質量控制差。如組織病理圖片有誤,實驗動物不符合要求,試驗數(shù)據(jù)異常等。試驗結果不支持安全性。靶動物安全性問題研究不完整。如缺少相關試驗或評價指標不全,缺少個體數(shù)據(jù)等。方法不可靠。如采用儀器進行雞血細胞分類計數(shù)等。用藥不安全。組方合理性問題處方化裁依據(jù)不充分。處方來源不清,缺少處方篩選試驗。處方藥味組成與擬定功效不一致。臨床定位問題臨床定位不清,無法判斷預防還是治療。臨床試驗與功能主治脫節(jié)。功能與主治不對應。研發(fā)立題問題缺少臨床價值。工藝路線不合理,浪費藥材資源。變更理由不合理。中獸醫(yī)理論符合性問題病例納入與主治證候不符。主治證候不明確。合規(guī)性問題臨床試驗未取得批件。臨床試驗受試藥未經檢驗。未按法規(guī)提交相應資料。申請人主動撤回

2.3 各類退審原因及分布情況 分別統(tǒng)計各大類原因涉及的退審品種數(shù)量、每類退審品種數(shù)量占全部退審數(shù)量的百分比和每大類原因的具體原因分布情況，以直觀反映各種退審原因的主次情況。具體見表3。

表3 近年中獸藥注冊申請退審品種數(shù)量、百分比及具體原因分布Tab 3 The quantity, percentage and specific reason distribution of disapproved traditional veterinary drug registration application

序號大類原因涉及品種數(shù)約占總品種數(shù)百分比具體原因涉及條數(shù)約占該大類原因百分比3質量研究和穩(wěn)定性問題4275%3.13230%3.23533%3.33129%3.488%4工藝研究問題4173%4.11216%4.25169%4.31115%5主要藥效學問題2951%5.12157%5.21643%6毒理學問題2850%6.11745%6.22053%6.312%7靶動物安全性問題1730%7.1842%7.2947%7.3211%8組方合理性問題1221%8.1433%8.2433%8.3433%9臨床定位問題610%9.1450%9.2225%9.3225%10研發(fā)立題問題47%10.1250%10.2125%10.3125%11中獸醫(yī)理論符合性問題35%11.1266%11.2133%12合規(guī)性問題23%12.1133%12.2133%12.3133%13申請人主動撤回11%

3 分析與討論

獸藥技術評審是綜合分析和判讀獸藥獲益風險，并進行技術決策的過程。對一個新獸藥注冊申請做出退審處理，是基于各種考慮因素，包括藥學、藥理毒理、臨床、生物統(tǒng)計學等專業(yè)因素以及政治、經濟、文化等社會因素，進行的一種綜合判斷[4]。在中獸藥注冊評審過程中，要綜合考慮和評判申報品種是否符合中獸醫(yī)理論、有無臨床用藥經驗以及非臨床藥效學研究結果是否支持其進入臨床試驗等因素。如果申報品種與傳統(tǒng)中獸醫(yī)理論的符合度較差，但其有確切的臨床用藥經驗，或者已有非臨床藥效學研究結果支持其進行臨床試驗，并且提供了有說服力的臨床試驗研究資料，此時就不宜依據(jù)不符合中獸醫(yī)理論這個原因做出退審處理[5]。因此，本文中單個品種的退審原因往往同時涉及幾個大類原因，其中包括關鍵原因，也包括其他非關鍵原因。如果不是關鍵原因，往往不會僅因為其中的某一條原因而致使品種退審。

3.1 退審集中原因 近年來中獸藥注冊品種涉及臨床有效性問題、注冊資料真實性和規(guī)范性問題、質量研究和穩(wěn)定性問題、工藝研究問題這四大類原因品種退審數(shù)量最多，分別為45個、44個、42個、41 個，均達到總退審品種數(shù)量的70%以上。提示這四個方面的問題是當前中獸藥研發(fā)過程中的薄弱之處，同時也是技術評審重點關注和審查的內容。從中獸藥研發(fā)的角度看，這四個方面貫穿研發(fā)的整個過程。這些問題反映出不論是前期的藥學研究還是后期的臨床研究總體研究水平還不高。研究資料的真實性和規(guī)范性問題也很突出。

3.2 退審關鍵原因 大部分品種退審的關鍵原因是臨床有效性問題，包括臨床試驗設計不合理、不科學，試驗質量控制差，數(shù)據(jù)不可靠，試驗報告不完整、不規(guī)范等。在全部退審品種中，該類評審意見共117條，平均每個退審品種達2條。這些退審的具體原因反映出注冊資料可評價性差，無法支持申報品種的有效性。臨床試驗設計不合理、不科學占到該類原因的50%，說明中獸藥后期研發(fā)過程中，在臨床試驗的設計和方法學等方面還面臨巨大的挑戰(zhàn)[6]。研發(fā)單位缺少專業(yè)的臨床獸醫(yī)，對主治病證理解不清楚，不能正確運用隨機對照臨床試驗設計方法。近年來，中獸藥注冊評審技術要求較以往更強調臨床應用價值和有效性，強化臨床試驗數(shù)據(jù)質量管理要求，進一步提高了臨床試驗研究資料的評審標準[7]。而部分注冊申請人和研究機構尚未能完全適應這種變化，尤其對于一些早年就開始臨床試驗的品種，沿用以往思路和方法，導致上述現(xiàn)象的發(fā)生。

注冊資料真實性和規(guī)范性問題也是退審的關鍵原因，幾乎與臨床有效性問題相當。該類問題主要包括試驗數(shù)據(jù)不真實，試驗數(shù)據(jù)不符合邏輯或不符合實際，試驗數(shù)據(jù)不規(guī)范等。該類評審意見共95條，其中明確試驗數(shù)據(jù)不真實的意見占18%。此外，試驗數(shù)據(jù)不符合邏輯和不符合實際的意見約占37%。這兩類意見雖沒有明確指出數(shù)據(jù)不真實，背后也隱含了資料真實性問題。真實性問題約占該大類意見的55%，折射出國內獸藥研發(fā)行業(yè)一定程度上存在自律和誠信缺失的問題[8]。試驗數(shù)據(jù)不規(guī)范約占該大類原因的45%。規(guī)范性問題貫穿藥學、藥理毒理和臨床研究的各個方面，反映出整個注冊資料質量不高，研究不夠專業(yè)。

3.3 退審伴隨原因 質量研究和穩(wěn)定性問題以及工藝問題涉及的退審品種居于第三、四位。然而，這兩大類原因往往不是產品退審的關鍵原因，一般伴隨臨床有效性問題或資料真實性問題等退審關鍵原因一并提出。質量研究和工藝問題反映出研發(fā)單位在中藥藥學方面研究不夠專業(yè)，缺乏有經驗的中藥專業(yè)研發(fā)人員。工藝研究資料和中試生產資料及批生產記錄常常不一致，不僅反映出研究過程的不規(guī)范，同時也說明研發(fā)注冊與實際生產相脫節(jié)[9]。這也反映出評審對產品有效性和資料真實性關注度高，對產品的質量可控性關注還不夠，在以后的評審中應加強對質量可控性的把握。

3.4 退審常見原因 涉及主要藥效學問題、毒理學問題和靶動物安全性問題退審的品種也較多，分別為29個、28個、17個，約占全部退審數(shù)量的51%、50%、30%。獸藥研發(fā)過程中非臨床有效性考察和毒理學研究在我國中獸藥研發(fā)和技術評審中依然處于重要地位。在處方來源不清楚，組方依據(jù)不充分，缺乏臨床用藥經驗的情況下，主要藥效學研究和毒理學研究是藥物開發(fā)和進入臨床研究的基礎。這三大類原因中，絕大部分具體原因是試驗設計不合理，試驗質量控制差。如經過評審發(fā)現(xiàn)，毒理學研究設計或方法學存在問題，致使不能提供充分的非臨床安全性依據(jù)，而非由于申報品種存在毒性反應導致退審。這種現(xiàn)象反映出中獸藥前期研發(fā)在毒理學設計和方法學方面還可能做不到有充分的把握，而對毒理學研究結果的科學合理分析和安全性風險的綜合評估則顯得更為困難。在這種背景下，獸藥注冊評審關注主要藥效學和毒理學研究設計和方法，是切合實際的[10]。

3.5 退審其他原因 涉及組方合理性、臨床定位、研發(fā)立題、中獸醫(yī)理論符合性、合規(guī)性和申請人主動撤回等六大類原因退審產品數(shù)量不多，分別為12個、6個、4個、3個、2個、1個。涉及這幾類原因的退審產品雖然不多，但依然值得關注。這些退審原因通常是退審的關鍵原因。目前，這些方面在評審過程中還未得到足夠的關注。隨著臨床價值理念的強化，評審將更加關注臨床定位、研發(fā)立題等方面，以后將加強這方面的審查力度，可能會增加因這些原因導致退審的數(shù)量。此外，在注冊管理方面強調中獸藥評審方式應符合其自身特點[11]，今后對中獸藥組方和中獸醫(yī)理論符合性方面將成為評審重點，研發(fā)申報單位應引起足夠重視。

4 結 語

綜上分析，近年來我國中獸藥注冊申請退審原因涉及多個方面，其中主要包括臨床有效性問題、注冊資料真實性和規(guī)范性問題等。分析這些原因形成的背景和規(guī)律，可以一定程度上反映當前我國中獸藥研發(fā)和注冊管理方面的問題，這些問題值得進一步予以關注和深入探討。

申報單位應立足擬開發(fā)品種的臨床價值，研發(fā)立題時充分論證擬定的主治病證，充分調研目前的治療手段和同類產品上市情況，找準擬開發(fā)品種的臨床定位，發(fā)揮中獸藥防治畜禽疾病的優(yōu)勢和特點。來源于課題研究成果的品種，應緊密結合臨床實際，解決臨床存在的問題，并最終用于生產。申報單位在藥學、藥理毒理和臨床研究等方面應具備一定專業(yè)水平的人員，或委托專業(yè)的研究機構進行研究。臨床試驗主要研究者應為臨床獸醫(yī)，熟悉畜禽養(yǎng)殖一線動物疾病的實際情況。臨床試驗設計既要有科學性還要兼顧實際可操作性。新獸藥研發(fā)單位應加強自律，誠實守信，保證注冊資料的真實性，不斷提高研究水平。

獸藥評審機構應制定和細化相關研發(fā)技術指導原則，與申報單位建立有效溝通交流機制，及時介入研發(fā)過程，指導研發(fā)單位科學、規(guī)范開展研究。注冊管理部門應加強研發(fā)監(jiān)管，從制度和措施上加大造假成本和處罰力度[12]，使研發(fā)主體真實試驗,誠實整理資料,客觀評價,不敢造假，不想造假，引導行業(yè)形成風清氣正的研發(fā)環(huán)境，推進獸藥產業(yè)高質量發(fā)展。