顧進華，安 肖，徐士新，于麗娜，張秀英，馬 蘇，婁瑞涵

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

抗菌藥物的廣泛使用，特別是獸用抗菌藥物促生長劑的大量使用，深度干預(yù)和影響了細菌生態(tài)，由此帶來日益嚴峻的細菌耐藥性(AMR)問題，對公共衛(wèi)生和經(jīng)濟增長構(gòu)成嚴重威脅，社會公眾高度關(guān)注。長期以來，人們一直給牛、豬和家禽的飼料或飲用水中添加抗菌藥，以促進它們的生長，提高飼養(yǎng)效率。歐美國家在20世紀50年代將抗菌藥物用作飼料添加劑，中國在畜禽養(yǎng)殖中使用抗菌藥物始于20世紀70年代[1]。全球每年約有50%的抗菌藥用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)[2]。

為減少獸用抗菌藥不合理使用造成的藥物殘留和耐藥性，降低細菌耐藥性帶來的生物安全風(fēng)險，各國采取了嚴格的獸用抗菌藥及細菌耐藥性管理措施，普遍認為醫(yī)學(xué)重要抗菌藥不可用于促生長劑，紛紛禁止在動物飼料中濫用抗菌藥，僅在必要的治療時才能使用抗菌藥。

對比研究中美歐獸用抗菌藥管理政策，探索細菌耐藥性管理趨向，有利于學(xué)習(xí)國際先進經(jīng)驗，也利于發(fā)揮中國技術(shù)優(yōu)勢，積極應(yīng)對全球細菌耐藥性風(fēng)險。

1 中美歐獸用抗菌藥管理政策

1.1 禁抗、限抗、減抗成為主題 在世界衛(wèi)生組織(WHO)、世界糧農(nóng)組織(FAO)、世界動物衛(wèi)生組織(OIE)、國際食品法典委員會(CAC)等國際組織引領(lǐng)下，各國紛紛采取遏制耐藥性行動。1997年，WHO和FAO分別召開會議，倡議在動物飼料中謹慎使用抗菌藥，以減少病原菌耐藥性的擴散。2015年,WHO發(fā)布遏制AMR全球行動計劃[3]，2016年，F(xiàn)AO發(fā)布抗擊AMR行動計劃[4]。2016、2017年G20峰會都倡導(dǎo)基于“One-Health”，促進在食品生產(chǎn)動物中審慎使用抗菌藥。截至2019年，共有117個國家制定了國家行動計劃。

2018年，在向OIE提供信息的153個國家和地區(qū)中，118個(占77%)禁止將抗菌藥物用作促生長劑，35個(占23%)允許作促生長劑(其中20個制定使用清單)。2015年-2016年，世界各大洲獸用抗菌藥用量皆有不同程度的下降，但亞太地區(qū)用量仍比其他地區(qū)多，具體見OIE《獸用抗菌藥物使用情況年報》統(tǒng)計獸用抗菌藥用量(表1)。養(yǎng)殖中最常用抗菌藥是四環(huán)素類(35.3%)、青霉素類(16.4%)和大環(huán)內(nèi)酯類(10.9%)。

表1 OIE《獸用抗菌藥物使用情況年報》統(tǒng)計獸用抗菌藥用量Tab 1 Statistics of veterinary antimicrobial dosage of OIE Annual report on the use of antimicrobial agents

1.2 歐盟施行嚴格的“禁抗”政策 世界范圍內(nèi)，歐盟最早禁止在動物促生長中使用抗菌藥。1986年，瑞典開啟了不使用抗菌藥作為飼料添加劑的先河。1997年，丹麥效法瑞典禁用抗菌藥作促生長劑。2006年起，歐盟全面禁止在飼料中使用抗菌藥促生長劑，包括離子載體類抗菌藥，抗菌藥僅用于動物疾病治療；2007年1月1日起所有獸用抗菌藥都作為處方藥使用和管理。2015年，歐盟印發(fā)了謹慎使用獸用抗菌藥物的指導(dǎo)原則，為成員國提供可行的指導(dǎo)，幫助其開發(fā)并實施提高獸用抗菌藥謹慎使用的策略。2016年，在歐盟的要求下，歐洲藥品管理局(EMA)和歐洲食品安全委員會(EFSA)聯(lián)合科學(xué)意見專門研究推出減少歐盟畜牧業(yè)使用抗菌藥的措施。

歐盟自2009年9月實施“獸用抗菌藥銷售監(jiān)管項目(ESVAC)”，要求參加的國家不得增加抗菌藥的用量，并統(tǒng)計獸用抗菌藥使用數(shù)據(jù)。2011年至2018年期間，歐洲的獸用抗菌藥(由31個歐盟國家和歐洲經(jīng)濟區(qū)成員國報告)銷售額下降了34%以上。醫(yī)學(xué)重要抗菌藥的銷售額持續(xù)下降：多黏菌素下降了69.8%，第三、四代頭孢菌素下降了24.4%，氟喹諾酮類下降了4.2%[7]。目前歐洲國家每生產(chǎn)1千克肉平均消耗的抗菌藥物不到全球平均水平的一半(50 mg/kg)。據(jù)德國統(tǒng)計，2011-2017年德國獸用抗菌藥減少了57%[8]。英國從2013年到2017年，獸用抗菌藥的銷售額下降了40%，其中對人類健康最重要的抗菌藥銷售額下降了52%，并且食用動物的抗菌藥使用率在歐盟中最低[9]。

1.3 美國實行漸進式“限抗”政策 美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了45種抗菌藥物，246個飼料添加劑品種，是允許使用飼料添加劑最多的國家。美國境內(nèi)出售的抗菌藥80%用于禽畜，2011年有1.36萬噸的抗菌藥用于畜禽生產(chǎn)，是其國內(nèi)人口治療用量的近4倍。美國食品動物使用的重要抗菌藥物占抗菌藥物使用總量的60%[10]。自2009年開始跟蹤美國農(nóng)場抗菌藥使用情況以來，用于畜禽類的抗菌藥數(shù)量逐年增長。從2009年到2015年這類抗菌藥的使用量增長了24%[11]。

FDA于2012年出臺非強制性措施，建議獸藥生產(chǎn)商本著自愿原則，停止供應(yīng)部分獸藥[12]；從2014年起，用3年時間禁止在牲畜飼料中使用預(yù)防性抗菌藥。2016年美國食用動物所使用的抗菌藥數(shù)量首次有所減少。從2015年到2016年，美國整體銷售和分銷中被批準用于食用動物的抗菌藥下降了10%，其中醫(yī)學(xué)重要抗菌藥的數(shù)量下降了14%。四環(huán)素類藥物這類最常用于畜牧業(yè)的具有重要醫(yī)學(xué)意義的抗菌藥物的銷量下降了15%，林可胺類藥物的銷量下降幅度最大，下降了22%，頭孢類藥物銷量下降了4%。自2017年起，美國停止將人畜共用抗菌藥用于畜禽養(yǎng)殖促生長，部分僅作為治療藥物。

1.4 中國實施獸用抗菌藥綜合治理 中國是畜禽養(yǎng)殖大國，獸用抗菌藥使用量較大。我國獸用抗菌藥品種約70種(以活性成分API計)，制劑約400個，占化學(xué)藥物制劑品種數(shù)量的40%左右。2015年版《中國獸藥典》收錄2031種獸藥，藥物添加劑(含抗球蟲藥、促生長劑)占6%。2017年以前，中國每年使用抗菌藥物原料約20萬噸，其中有5～10萬噸(折合成API計)用于養(yǎng)殖業(yè)。2015-2017年，獸用抗菌藥物的生產(chǎn)和銷售額占全部獸藥產(chǎn)品的42.69%～48.83%[13]，獸用抗菌藥使用量在200 mg/kg左右,超過50%作為藥物飼料添加劑(促生長)。

中國高度重視獸用抗菌藥綜合治理，嚴格實施獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)、獸藥臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)、獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)、獸藥經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范(GSP)和二維碼追溯監(jiān)管，推行獸醫(yī)處方藥制度。為減少預(yù)防用抗菌藥的盲目使用，減少并逐步禁止促生長抗菌藥的使用，合理、審慎使用治療用抗菌藥，中國主要采取藥物飼料添加劑退出與獸用抗菌藥使用減量措施。2016年開始實施遏制細菌耐藥國家行動計劃[14]。2015年在食品動物中停止使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、諾氟沙星4種獸藥[15]，2016年以來，停止喹乙醇、硫酸黏菌素等抗菌藥用于動物促生長[16]。2018年啟動獸用抗菌藥使用減量化行動，2020年1月1日，除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑品種一律退出，不再核發(fā)“獸藥添字”批準文號[17]。實現(xiàn)飼料端“禁抗”、養(yǎng)殖端“減抗”。

2019年中國境內(nèi)使用的獸用抗菌藥總量為30903.66噸，按生產(chǎn)動物產(chǎn)品計，獸用抗菌藥使用量在160 mg/kg，與2017年相比，使用量下降26.36%，好于歐盟部分國家[18]。

2 中美歐遏制細菌耐藥性措施

中美歐按照WHO《遏制抗微生物藥物耐藥性的全球戰(zhàn)略》[19]和“制止抗菌藥耐藥性傳播六點政策一攬子計劃”[20]，以及CAC、OIE、FAO相關(guān)要求，開展食源性抗微生物耐藥性細菌風(fēng)險評估[21-22]，加強細菌耐藥性監(jiān)測等工作。歐美等發(fā)達國家制定了新獸藥耐藥性技術(shù)審查VICH準則[23]，在細菌耐藥性防控方面率先建立起了較為先進的法規(guī)體系與管理制度[24]。

2.1 歐盟努力成為控制細菌耐藥性最佳實踐地區(qū)歐洲藥品管理局獸用藥品委員會(EMA-CVMP)設(shè)有抗菌藥科學(xué)顧問組(SAGAM)，負責(zé)制定抗菌藥物耐藥性相關(guān)指南，進行歐洲獸用抗菌劑消費監(jiān)測(ESVAC)；抗菌藥物耐藥性特設(shè)工作組，負責(zé)對耐藥性的流行及潛在影響進行科學(xué)評估。歐洲疾病預(yù)防與控制中心(ECDC)于1998年開始建立歐洲耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)(EARS-Net)，通過工作網(wǎng)的400個實驗室的合作獲得監(jiān)測數(shù)據(jù)，進行風(fēng)險評估等研究[25]。

歐洲食品安全委員會(EFSA)制定了詳細的食品動物源耐藥性監(jiān)測計劃，主要對食源性病原菌(沙門氏菌、彎曲桿菌)和指示菌(大腸桿菌和腸球菌)進行耐藥性監(jiān)測。歐洲獸醫(yī)聯(lián)盟(FVE)于1999年成立了抗菌藥物耐藥性特設(shè)組，制定了動物抗菌藥物使用指南，以降低耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。

歐盟于2011 年制定應(yīng)對細菌耐藥性行動計劃[26]，涉及12項具體行動。包括確保在人類和動物中抗菌藥合理使用；預(yù)防微生物感染及其蔓延；開發(fā)新的有效抗菌藥物或治療方法；參與國際合作，降低抗菌藥物耐藥的風(fēng)險；加強人用和動物用抗菌藥的監(jiān)測和監(jiān)督；開展研究和創(chuàng)新；開展交流、教育和培訓(xùn)等7大領(lǐng)域[27]。

歐盟計劃加強抗菌藥物耐藥性監(jiān)測與報告，更好地預(yù)防和控制細菌耐藥性，繼續(xù)推進畜牧業(yè)以及支持良好動物衛(wèi)生和福利，減少抗菌藥使用的飼養(yǎng)機制，努力成為控制細菌耐藥性最佳實踐地區(qū)。

2.2 美國采取多項抗擊細菌耐藥性措施 美國食品藥品管理局(FDA)負責(zé)監(jiān)測零售肉類細菌耐藥性；疾病預(yù)防與控制中心(CDC)負責(zé)從公共健康實驗室收集樣本監(jiān)測人類食源性致病菌耐藥性；美國農(nóng)業(yè)部(USDA)農(nóng)業(yè)研究所負責(zé)從屠宰廠和加工廠采樣檢測農(nóng)場動物耐藥性趨勢，環(huán)境保護局(EPA)、州藥事委員會(SBP)、美國獸醫(yī)協(xié)會(AVMA)也參與耐藥性的管理工作。

FDA下設(shè)的獸藥中心(CVM)負責(zé)鑒定和追蹤飼用抗菌藥物的危險性，CVM設(shè)有專門的動物與食品微生物學(xué)處，主要針對動物使用抗菌藥物的作用效果開展基礎(chǔ)性和應(yīng)用性研究。USDA下設(shè)的食品安全檢驗局(FSIS)、動植物衛(wèi)生檢驗局(APHIS)和農(nóng)業(yè)研究局(ARS)聯(lián)合成立了動物健康和食品安全流行病學(xué)合作組(CAHFSE)，主要監(jiān)測農(nóng)場和工廠的細菌。美國獸藥協(xié)會成立了抗菌藥物耐藥性指導(dǎo)委員會制定了“慎用抗菌藥物治療原則”，用于指導(dǎo)獸醫(yī)人員治療牛、家禽、豬、馬、貓、狗、食用魚等的臨床用藥。

1996年，F(xiàn)DA、USDA和CDC聯(lián)合建立了國家抗菌藥物耐藥監(jiān)測系統(tǒng)(NARMS)[28]，以監(jiān)測食源性致病菌的抗菌藥物耐藥性，重點監(jiān)測沙門氏菌、彎曲桿菌屬、大腸桿菌和腸球菌。1999年，由CDC、FDA、USDA等10個機構(gòu)創(chuàng)立了機構(gòu)間抗菌藥物耐藥性聯(lián)邦工作組(TFAR)，2000年6月制訂了“對抗耐藥性公共衛(wèi)生工作計劃”的草案，針對人類和農(nóng)業(yè)抗菌藥物耐藥性問題提出建議和目標。2018年3月2日，抗擊耐藥細菌總統(tǒng)顧問委員會(PACCARB)啟動聯(lián)邦抗擊耐藥細菌相關(guān)項目并對這些項目進行資助。

美國積極尋求開辟抗菌藥研發(fā)新渠道以應(yīng)對耐藥性問題[29]，加緊新型抗菌藥物和動物專用抗菌藥如泰地羅新等的研發(fā)。

2.3 中國狠抓動物源細菌耐藥性控制工作 中國在2008年即開始實施動物源細菌耐藥性監(jiān)測計劃，制定細菌分離鑒定方法和耐藥性檢測方法。在農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局指導(dǎo)、中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所及相關(guān)檢測實驗室的共同努力下，已建立了獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，初步掌握了耐藥性動態(tài)和發(fā)展趨勢。2017年，中國實施全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃[30]，分三類對抗菌藥物開展安全風(fēng)險評估，加快淘汰風(fēng)險隱患品種；強化獸用抗菌藥物監(jiān)督管理，推動規(guī)范使用；建立健全動物源細菌耐藥性監(jiān)測體系，加強監(jiān)測和分析預(yù)警。

中國積極開展耐藥性機理研究，在國際上首次發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的黏菌素耐藥基因mcr-1，為停止使用黏菌素提供了重要依據(jù)。中國鼓勵發(fā)揮中藥在抗菌和遏制細菌耐藥性中的作用，并開展中藥抗菌和抗耐藥性機理研究[31-32]，積極為世界提供遏制細菌耐藥性中國方案。

3 中美歐管理措施分析及啟示

3.1 改善飼養(yǎng)環(huán)境是健康養(yǎng)殖重要保障 養(yǎng)殖模式等差異直接影響各國的抗菌藥管理政策，應(yīng)該說，中美歐抗菌藥管理政策與養(yǎng)殖模式等都具有一定的適應(yīng)性。歐美國家較早提出健康養(yǎng)殖概念，注重養(yǎng)殖模式的生物安全需求。中國畜禽養(yǎng)殖密度大、規(guī)模化程度不高、環(huán)境設(shè)施較弱、缺乏技術(shù)指導(dǎo)和培訓(xùn)[33]，加之養(yǎng)殖環(huán)節(jié)用藥不夠規(guī)范、執(zhí)業(yè)獸醫(yī)數(shù)量不足、基層監(jiān)管力量薄弱等因素，迫切需要改善養(yǎng)殖飼養(yǎng)環(huán)境、條件，從根本上減低生物安全風(fēng)險，實現(xiàn)健康養(yǎng)殖。中國抗菌藥的減量化使用，正在倒逼中國畜禽養(yǎng)殖模式發(fā)生積極變化。

3.2 科學(xué)使用獸用抗菌藥是各國共識

3.2.1 畜禽養(yǎng)殖業(yè)仍離不開抗菌藥 中國認為科學(xué)評估、規(guī)范、合理使用抗菌藥是關(guān)鍵。必須嚴把獸用抗菌藥注冊審批關(guān)，謹慎審批和嚴格管控醫(yī)用抗微生物藥在動物上的使用；全面實現(xiàn)抗菌藥的分類分級管理；充分發(fā)揮執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師作用，嚴格執(zhí)行處方藥制度。

3.2.2 防止治療藥物用量大幅上升 歐盟禁止促生長抗菌藥使用以后，有研究報告指出其治療藥物用量增加，總的抗菌藥使用量不降反升，如2012年丹麥治療用抗菌藥的量呈現(xiàn)一定的增加趨勢，有分析認為這與“禁抗”有一定的關(guān)聯(lián)。近年來相關(guān)報道較少，但該問題值得重視。

3.2.3 正確認識“無抗養(yǎng)殖” 我國“減抗”行動已取得階段性良好成效，仍需持續(xù)發(fā)力，真正做到飼料端“禁抗”、養(yǎng)殖端“限抗”、“減抗”。同時，也要防止將抗菌藥妖魔化，片面追求“無抗養(yǎng)殖”、盲目提出全面“禁抗”。

3.2.4 科學(xué)分類，精準施策 WHO將醫(yī)學(xué)上對人類重要的抗微生物藥歸為對人類醫(yī)學(xué)重要、高度重要、至關(guān)重要三個類別。美國提出將抗菌藥物分為重要和非重要兩類，非重要抗菌藥物主要包括糖脂、離子載體、喹噁啉和多肽類，對于非醫(yī)學(xué)重要抗微生物藥是否可用作促生長劑，各國在認識上仍存在差異。我國實行的是嚴格停止所有抗菌藥促生長使用的政策，應(yīng)予堅持。建議按照WHO分類準則，細化我國獸用抗菌藥物品種分類，基于耐藥性檢測結(jié)果和充分的風(fēng)險評估，采取精準化的管控措施。

3.3 研發(fā)獸醫(yī)專用抗菌藥和替代品是重要途徑 深入研究動物耐藥菌譜，有針對性地提出抗菌藥替代方案；研發(fā)獸醫(yī)專用抗菌藥，研發(fā)不易產(chǎn)生耐藥性的新型動物專用抗菌藥和替代品，避免因殘留對人類造成不利影響。中藥成分復(fù)雜，不易引發(fā)耐藥性，我國醫(yī)藥領(lǐng)域已啟動抗“超級細菌”藥物研發(fā)項目，通過中西藥聯(lián)合用藥開展專項研究；中藥在動物抗菌促生長方面的經(jīng)驗也得到國際關(guān)注。獸醫(yī)領(lǐng)域應(yīng)加強中藥抗菌研究，為遏制細菌耐藥性做出更大貢獻。

總而言之，我國遏制細菌耐藥性方面取得重要成績，有自身的政策和技術(shù)優(yōu)勢，但與歐美發(fā)達國家相比，在提高正確使用抗菌藥的意識、加強合作和協(xié)調(diào)研究、細化管理獸用抗菌藥、綜合防控細菌耐藥性方面還需久久為功，不能松懈。