王海坤 王婕 吳娜 李存明 林紫薇 吳煒

摘 要 目的：對Janus激酶（JAK）抑制劑治療類風濕性關節(jié)炎（RA）的系統(tǒng)評價進行再評價，以期為該類藥物治療RA提供循證依據(jù)。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)，搜集JAK抑制劑治療RA的系統(tǒng)評價，檢索時限為建庫至2020年12月。對納入的系統(tǒng)評價進行資料提取后，運用PRISMA聲明、AMSTAR2量表及GRADE方法評價納入文獻的報告質量、方法學質量及結局指標證據(jù)等級。結果：最終納入12篇系統(tǒng)評價，包含103個結局指標。其PRISMA評分介于17.5～22.5之間，報告質量缺陷主要表現(xiàn)在方案和注冊等方面。AMSTAR2評價結果顯示，納入的系統(tǒng)評價中低質量和極低質量研究各6篇，無高質量和中等質量研究。GRADE評價結果顯示，結局指標證據(jù)質量為中低等。證據(jù)總結表明，相較于安慰劑，JAK抑制劑可緩解RA的各項指標，而相較于阿達木單抗的優(yōu)勢則不明顯;JAK抑制劑不增加嚴重不良事件的發(fā)生率，但對總不良事件和肝損傷發(fā)生率的影響各系統(tǒng)評價結論不一致。結論：JAK抑制劑治療RA的有效性，相較于安慰劑具有一定的優(yōu)勢，相較于其他藥物尚需更多的研究加以論證;而其在安全性方面的優(yōu)勢尚不確定。

關鍵詞 Janus激酶抑制劑;類風濕性關節(jié)炎;系統(tǒng)評價再評價;有效性;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To overview the systematic reviews on JAK inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）， and to provide evidence-based basis for the treatment of RA with these drugs. METHODS： The Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， Wanfang database and VIP were electronically searched to collect systematic reviews of JAK inhibitors in the treatment of RA from inception to Dec. 2020. After data extraction of included systematic review， PRISMA statement， AMSTAR2 scale and GRADE were used to evaluate the report quality， methodological quality and the level of evidence for outcome indicators. RESULTS： A total of 12 systematic reviews involving 103 outcomes were included. PRISMA score of systematic reviews was between 17.5 and 22.5， and the reported quality defects were mainly reflected in scheme， registration and other aspects. AMSTAR2 evaluation results showed that there were 6 studies of low quality and 6 studies of very low quality， without high-quality study and medium-quality study. GRADE assessment results for outcome indicators showed low to medium quality of evidence. The summary of evidence showed that compared to placebo， JAK inhibitor could alleviate various indicators of RA; compared to adalimumab， the advantage was not obvious. JAK inhibitors did not increase the incidence of serious adverse events， but the systematic reviews were inconsistent in their effects on the incidence of total adverse events and liver injury. CONCLUSIONS： The efficacy of JAK inhibitors in the treatment of RA has certain advantages over placebo， but more studies are needed to demonstrate the efficacy of JAK inhibitors in the treatment of RA compared to other drugs; the advantage of safety is uncertain.

KEYWORDS? ?JAK inhibitors; Rheumatoid arthritis; Overview of systematic reviews; Efficacy; Safety

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性全身免疫系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)的關節(jié)損傷，常常累及關節(jié)外的其他器官或系統(tǒng)[1]。RA在全球的發(fā)病率約為0.5%～1%，而在我國的發(fā)病率較低，約為0.2%～0.4%[2]，但由于我國人口基數(shù)較大，故總體患病人數(shù)較多，嚴重影響了患者生活質量和預期壽命。

Janus激酶（JAKs）是一個細胞內酪氨酸激酶家族，是多個細胞因子和生長因子下游信號傳遞的介質，這些細胞因子及生長因子介導著數(shù)種炎癥和自身免疫性疾病[3]，包括RA等。JAK抑制劑能夠抑制多個細胞因子誘導的胞內信號，從而調節(jié)RA發(fā)病機制中涉及的多種炎癥路徑[4]。目前，已有多種JAK抑制劑被用于RA的治療，比如托法替尼、巴瑞克替尼、烏帕替尼等，在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，這些JAK抑制劑表現(xiàn)出了良好的療效[5]。作為新型藥物，JAK抑制劑長期使用的有效性和安全性尚需進一步驗證。近年來，已有多個基于JAK抑制劑治療RA的系統(tǒng)評價發(fā)表，但這些系統(tǒng)評價納入的JAK抑制劑種類選擇不一，結局指標不盡相同，研究結論易受多種混雜因素的影響。本研究旨在對JAK抑制劑治療RA的系統(tǒng)評價進行再評價，評估其報告質量、方法學質量和證據(jù)質量，以期為JAK抑制劑治療RA的臨床應用和研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入基于隨機對照試驗（RCT）的Meta分析/系統(tǒng)評價，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入依據(jù)美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）修訂標準（1987年）或ACR/歐洲抗風濕病聯(lián)盟標準（2010年）確診為RA的患者，其性別、年齡、種族、發(fā)病時間、病程等不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予JAK抑制劑，聯(lián)用或不聯(lián)用常規(guī)治療，常規(guī)治療包括甲氨蝶呤（MTX）、抗風濕藥物（DMARDs）、糖皮質激素、其他生物制劑等;對照組患者給予常規(guī)治療或安慰劑。

1.1.4 結局指標 結局指標包括：①按ACR分類標準，病情緩解20%（ACR20）的患者比例;②ACR50的患者比例;③ACR70的患者比例;④28個關節(jié)疾病活動度指數(shù)（DAS28）≤3.2的患者比例;⑤總不良事件（AE）發(fā)生率;⑥嚴重不良事件（SAE）發(fā)生率;⑦感染發(fā)生率;⑧嚴重感染發(fā)生率;⑨帶狀皰疹發(fā)生率;⑩肝損傷發(fā)生率。其中①～④為療效指標，其余為安全性指標;①～③、⑤～⑥為主要指標，其余為次要指標。

1.1.5 排除標準 排除標準包括：①重復發(fā)表的文獻;②無法提取數(shù)據(jù)的文獻;③尚未完成的系統(tǒng)評價;④網(wǎng)狀Meta分析;⑤對照組干預措施包含其他JAK抑制劑的文獻;⑥研究對象為RA并發(fā)癥或RA合并其他疾病的患者;⑦未報道主要結局指標的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）和維普網(wǎng)（VIP），收集JAK抑制劑治療RA的系統(tǒng)評價，檢索時限均為建庫起至2020年12月。另外，通過追溯納入研究的參考文獻，以補充獲得相關文獻。檢索采用主題詞結合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括“類風濕性關節(jié)炎”“JAK抑制劑”“托法替尼”“巴瑞克替尼”“非戈替尼”“烏帕替尼”“系統(tǒng)評價”“Meta分析”“薈萃分析”“系統(tǒng)綜述”等;英文檢索詞包括“rheumatoid arthritis”“janus kinase inhibitor”“tofacitinib”“baricitinib”“filgotinib”“upadacitinib”“meta-analysis”“systematic review”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見表1。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2位研究者獨立篩選文獻并提取數(shù)據(jù)，然后交叉核對，遇有分歧由第3位研究者協(xié)助判斷。篩選時先閱讀標題及摘要，排除明顯不相關的文獻后，閱讀剩余文獻全文，以判斷是否納入。數(shù)據(jù)提取內容包括：1）基本信息，包括作者、發(fā)表（或更新）時間、納入文獻數(shù)和患者數(shù)、研究對象、試驗組和對照組干預措施、結局指標、質量評價工具等;2）系統(tǒng)評價的方法學及報告的條目符合情況;3）統(tǒng)計分析結果，系統(tǒng)評價對各個結局指標的定量或定性分析結果。

1.4 評價方法

1.4.1 報告質量評價 運用PRISMA聲明評價納入系統(tǒng)評價的文獻報告質量，對條目信息報告的完整程度作出判斷并記錄。該聲明共包括27個條目，具體可參見文獻[6]。

1.4.2 方法學質量評價 運用AMSTAR2量表評價納入系統(tǒng)評價的方法學質量，判斷納入系統(tǒng)評價是否符合各條目標準[7]，該標準共計16個條目，分別為：條目1——研究內容和納入標準是否基于PICO原則構建;條目2——前期是否發(fā)表研究方案，該方案與實際研究有無明顯偏倚;條目3——納入研究設計類型的選擇理由是否說明;條目4——文獻檢索策略是否全面;條目5——文獻篩選是否由2人獨立完成;條目6——數(shù)據(jù)提取是否由2人獨立完成;條目7——排除的文獻清單及理由是否提供;條目8——納入研究的基本特征是否詳細描述;條目9——納入研究的偏倚風險是否使用合理工具評估;條目10——納入研究的資金支持是否報道;條目11——若執(zhí)行了Meta分析，結果合并的統(tǒng)計學方法是否恰當;條目12——若執(zhí)行了Meta分析，納入研究的偏倚風險對結果合并的潛在影響是否評估;條目13——納入研究的偏倚風險對系統(tǒng)評價結果的影響是否討論/解釋;條目14——對異質性是否合理討論/解釋;條目15——若進行定量分析，發(fā)表偏倚是否檢測，對研究結果的影響是否評估;條目16——潛在的利益沖突和任何資助是否報告。其中的關鍵條目為2、4、7、9、11、13、15。

1.4.3 證據(jù)質量評價 提取納入系統(tǒng)評價的主要結局指標的Meta分析結果，二分類數(shù)據(jù)提取相對危險度（RR）或比值比（OR），連續(xù)性變量提取加權均數(shù)值（WMD）;同時提取95%置信區(qū)間（CI）。運用證據(jù)等級的評估、制訂與評價（GRADE）方法評價主要結局指標的證據(jù)質量等級，GRADE證據(jù)降級因素包括局限性、不一致性、間接性、不精確性、存在發(fā)表偏倚[8]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索出相關文獻186篇，經逐步篩選，最終納入12篇系統(tǒng)評價[9-20]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入系統(tǒng)評價的基本信息

納入系統(tǒng)評價中，英文5篇[9-13]、中文7篇[14-20]，發(fā)表時間為2013-2020年。期刊公開發(fā)表文獻11篇，均為JAK抑制劑與安慰劑的比較[9-19];碩士論文1篇，為JAK抑制劑與腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑的比較[20]。系統(tǒng)評價對納入RCT的方法學質量評價，8篇采用Cochrane偏倚風險評估工具[9-11，16-20]，3篇采用Jadad或改良Jadad量表[12-14]，1篇同時采用上述兩種工具[15]。納入系統(tǒng)評價的基本信息見表2。

2.3 納入系統(tǒng)評價的質量評價

2.3.1 報告質量評價 納入系統(tǒng)評價的PRISMA評分為17.5～22.5分（見表2），其中評分21.0～27.0分的有8篇[9-11，13，15-16，18，20]（66.7%）：報告相對完全，無嚴重信息缺陷;評分17.0～21.0分的有4篇[12，14，17，19]（33.3%）：報告存在一定缺陷。所有系統(tǒng)評價均全面報告了標題、理論基礎、納入標準、信息來源、單個研究存在的偏倚和結果、概括效應指標、結果綜合、證據(jù)總結、局限性等;報告質量缺陷主要表現(xiàn)在方案和注冊、其他分析、資金支持等方面。納入系統(tǒng)評價的PRISMA質量評分見表3。

2.3.2 方法學質量評價 AMSTAR2評估結果顯示，納入的系統(tǒng)評價中，低質量[9-10，12-13，15-16]和極低質量研究[11，14，17-20]各6篇，無高質量和中等質量研究;10個條目報道較為完整（≥70%），分別為條目1（100%）、條目4（91.7%）、條目5（91.7%）、條目6（91.7%）、條目8（91.7%）、條目9（100%）、條目11（100%）、條目12（83.3%）、條目13（91.7%）、條目14（75.0%），詳見表4。

2.3.3 證據(jù)學質量評價 GRADE證據(jù)質量評價結果顯示，納入系統(tǒng)評價的結局指標共103個，其中中等質量指標23個（22.3%），低質量指標37個（35.9%），極低質量指標43個（41.7%）。納入系統(tǒng)評價的總體結局指標證據(jù)等級為中低等，詳見表5[表中，“△”為納入RCT（懷疑）在隨機、分配隱藏、盲法或選擇性報告方面存在一定偏倚;“◇”為置信區(qū)間重疊差，異質性中，I 2值較大（>40%）;“*”為置信區(qū)間重疊差，異質性高，I 2值很大（>75%）;“#”為納入RCT較少，置信區(qū)間較寬或包含無效值（1.0）;“▽”為存在發(fā)表偏倚或未描述;“⊕”為漏斗圖不對稱]。

2.4 納入系統(tǒng)評價的報道的療效評價結果

2.4.1 ACR20患者比例 11篇研究對JAK抑制劑相較于安慰劑的ACR20患者比例進行了合并分析[9-19]，其中10篇顯示試驗組優(yōu)于對照組[10-19]，1篇顯示治療3個月后試驗組ACR20患者比例高于對照組，而治療6個月后試驗組ACR20患者比例與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義[9]。1篇研究對JAK抑制劑相較于阿達木單抗的ACR20患者比例進行了合并分析，結果顯示差異無統(tǒng)計學意義[20]。

2.4.2 ACR50患者比例 8篇研究對JAK抑制劑相較于安慰劑的ACR50患者比例進行了合并分析[9，11-12，14-15，17-19]，結果均顯示試驗組優(yōu)于對照組。2篇研究對JAK抑制劑相較于阿達木單抗的ACR50患者比例進行了合并分析[12，20]，1篇顯示試驗組優(yōu)于對照組[12]，1篇僅顯示托法替尼5 mg治療3個月后試驗組ACR50患者比例高于安慰劑，而其余差異均無統(tǒng)計學意義[20]。

2.4.3 ACR70患者比例 6篇研究對JAK抑制劑相較于安慰劑的ACR70患者比例進行了合并分析，均顯示試驗組優(yōu)于對照組[11，14-15，17-19]。1篇研究對JAK抑制劑相較于阿達木單抗的ACR70患者比例進行了合并分析，僅顯示托法替尼10 mg治療6個月后試驗組ACR70的患者比例高于安慰劑，而其余差異均無統(tǒng)計學意義[20]。

2.4.4 DAS28≤3.2患者比例 5篇研究對JAK抑制劑相較于安慰劑的DAS28≤3.2患者比例進行了合并分析，結果均顯示試驗組優(yōu)于對照組[11，14-15，17-18]。1篇研究對JAK抑制劑相較于阿達木單抗的DAS28≤3.2患者比例進行了合并分析，結果顯示差異無統(tǒng)計學意義[20]。

2.5 納入系統(tǒng)評價的報道的安全性評價結果

2.5.1 AE和SAE 10篇研究對AE發(fā)生率進行了合并分析[9-11，13-19]，其中5篇顯示試驗組AE發(fā)生率高于對照組[10，16-19]，另外5篇顯示差異無統(tǒng)計學意義[9，11，13-15]。10篇研究對SAE發(fā)生率進行了合并分析，結果顯示試驗組與對照組SAE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[10-19]。

2.5.2 感染和嚴重感染發(fā)生率 5篇研究對感染發(fā)生率進行了合并分析[10，13，17-19]，4篇顯示試驗組感染發(fā)生率高于對照組[10，13，17，19]，1篇顯示應用托法替尼5 mg的試驗組感染發(fā)生率和對照組差異無統(tǒng)計學意義，而應用托法替尼10 mg的試驗組感染發(fā)生率高于對照組[13]。6篇研究對嚴重感染發(fā)生率進行了合并分析，結果顯示試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義[10-11，13，17-19]。

2.5.3 帶狀皰疹和肝損傷發(fā)生率 6篇研究對帶狀皰疹發(fā)生率進行了合并分析[10-11，16-19]，其中2篇顯示試驗組發(fā)生率高于對照組[10，19]，其余4篇顯示差異無統(tǒng)計學意義[11，16-18]。2篇研究對肝損傷發(fā)生率進行了合并分析，結果顯示試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義[17-18]。

3 討論

循證醫(yī)學作為臨床實踐和決策的一種輔助手段，其方法是可靠的。目前，高質量的系統(tǒng)評價已經成為臨床決策的重要依據(jù)，但現(xiàn)存的問題是國內外的系統(tǒng)評價分析報告的總體質量偏低[21]。系統(tǒng)評價再評價作為循證醫(yī)學發(fā)展中的一種綜合研究方法和評價體系，具有明顯的優(yōu)勢：從RCT到系統(tǒng)評價，再到系統(tǒng)評價再評價，循證醫(yī)學的證據(jù)質量得以不斷地提升和集中[22]。本研究對JAK抑制劑治療RA的有效性和安全性的系統(tǒng)評價進行再評價，可為臨床應用JAK抑制劑治療RA提供更可靠的依據(jù)。

本研究PRISMA聲明的結果提示，納入系統(tǒng)評價的報告質量存在以下問題：（1）研究者制作和注冊系統(tǒng)評價分析方案的意識缺乏，所有研究方案及注冊（條目5）信息均未提及;（2）利益沖突和資金支持的相關報告不全面（條目27）;（3）深度分析報告（如Meta回歸分析、亞組分析等）不全面（條目16）;（4）納入研究的資料提取方法報告不全面（條目10）;（5）檢索策略不夠詳細，僅提供檢索詞等信息（條目8）。不過，27個條目中的11個描述是全面的（條目1、3、6、7、12、13、14、20、21、24、25）。綜上所述，納入系統(tǒng)評價存在一定的報告缺陷。

AMSTAR2量表評估結果提示，納入系統(tǒng)評價的方法學質量普遍偏低，6項評價的評分低于70%，還有2項評價的評分為0。本研究發(fā)現(xiàn)其方法學質量主要存在以下問題：（1）所有研究均未提及前期是否發(fā)表研究方案，可能導致實際研究與預期有偏差，偏倚風險增大;（2）所有系統(tǒng)評價均未提及選擇RCT作為納入研究類型的理由，可能導致選擇偏倚;（3）4篇未提供排除文獻的清單及理由，可能導致選擇偏倚;（4）8篇未提及資金支持，其對系統(tǒng)評價結果的影響無法判斷;（5）6篇未檢測發(fā)表偏倚，其對研究結果的影響無法討論;（6）8篇未報告潛在的利益沖突。

本次系統(tǒng)評價再評價結果顯示，在治療有效性方面，相比于安慰劑，JAK抑制劑治療RA的效果良好;但相比于阿達木單抗，其并沒有顯示出更好的療效。但是，目前有關的系統(tǒng)評價，或方法學方面存在一定缺陷，或偏倚風險較大，或存在一些其他問題，導致整體的證據(jù)水平不高，從而降低了結局指標的論證強度;且JAK抑制劑相比于阿達木單抗的研究文獻偏少，更易導致發(fā)表偏倚，因此結論的可靠程度會受到影響。在以后的系統(tǒng)評價中，應盡量規(guī)范研究方案，提高原始研究的質量，剔除質量偏低的研究，為臨床實踐及研究提供更可靠的證據(jù)。

用藥安全性方面，JAK抑制劑并不會增加嚴重不良事件和肝損傷的發(fā)生率;但關于感染、帶狀皰疹和總體不良事件的發(fā)生率，不同系統(tǒng)評價的結果不一致。導致上述不一致的原因可能是：（1）目前上市的和處于臨床試驗中JAK抑制劑較多[23]，除美國外，日本也研發(fā)了的相關藥物Peficitinib[24]，不同JAK抑制劑的安全性存在一定的差別，因此臨床應用中存在一定的異質性。（2）用量有區(qū)別，在相關研究中，托法替尼的用量有5、10 mg，巴瑞克替尼也有2、4 mg的用量，不同用量的JAK抑制劑其不良反應發(fā)生率是不同的。（3）納入研究在不良事件方面的報道樣本量偏少、研究質量不一，容易導致結果的不一致。

結局指標的合理與否不僅是臨床試驗的關鍵，對結論的影響也非常重要[25]。納入的12篇系統(tǒng)評價中，療程為6～104周或3～12個月不等，對于用藥后多久評價其療效沒有統(tǒng)一的標準。有的系統(tǒng)評價描述了治療3個月或者6個月后的ACR20、50、70患者比例等數(shù)據(jù)，有的對此沒有描述。由于長期使用JAK抑制劑可能誘發(fā)感染及腫瘤的風險[26]，對于JAK抑制劑療程多長時患者可以得到最大獲益，目前尚沒有定論。因此，要證實JAK抑制劑治療RA優(yōu)于其他藥物，不僅要觀察患者的各項指標的緩解情況，還應關注具體療程和不良反應等指標，從而科學地評價JAK抑制劑對RA患者的最終益處。

本研究存在一定的局限性：（1）由于語言的限制，本文只納入了中英文文獻，且并未獲取灰色文獻，資料的檢索不甚全面。（2）由于評價過程中存在一定的主觀性，可能存在偏倚，導致結果不準確。（3）納入的系統(tǒng)評價較少，報告質量及方法學質量均不高，對結局指標可產生影響、降低證據(jù)等級。

綜上，目前JAK抑制劑治療RA的有效性，相較于安慰劑具有一定的優(yōu)勢，相較于其他藥物尚需更多的研究加以論證;而其在安全性方面的優(yōu)勢尚不確定。由于目前相關系統(tǒng)評價的方法學質量整體偏低、證據(jù)等級整體不高，降低了JAK抑制劑臨床研究的真實性和有效性。今后，臨床試驗研究人員應規(guī)范相關研究的設計、實施及報告，系統(tǒng)評價分析人員也應逐步提高相關系統(tǒng)評價的質量及證據(jù)等級，以期為臨床提供更可靠的參考。

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（收稿日期：2020-12-25 修回日期：2021-03-25）

（編輯：劉明偉）