軟組織惡性混合瘤/肌上皮癌1例并文獻復習

王 婷，黃麗嬌，李仔峰，余英豪

軟組織惡性混合瘤/肌上皮癌(malignant mixed tumor/myopeithelia carcinoma, MMTMC)是一類發(fā)生于軟組織伴肌上皮分化的罕見惡性腫瘤，與既往報道的副脊索瘤屬同譜系的對應惡性腫瘤，WHO(2013)軟組織腫瘤分類[1]更名為MMTMC，將其歸為軟組織肌上皮腫瘤。雖然其組織學形態(tài)與唾液腺同名腫瘤相似，但發(fā)生于軟組織時因其廣泛組織學模式易被誤診為其他形態(tài)交叉的軟組織惡性腫瘤。本文現(xiàn)報道1例大腿原發(fā)MMTMC并結(jié)合文獻復習，以提高對該腫瘤的認知，從而為其臨床治療和預后提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，75歲，3個月前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腿下后方一腫物，進行性增大，無活動受限。右側(cè)大腿CT平掃+三維重建示：右側(cè)大腿下后部見不規(guī)則軟組織腫塊，大小5.4 cm×6.4 cm，密度不均，內(nèi)可見點狀致密影，邊界尚清(圖1)。查體：腫物活動度一般，皮膚略呈灰褐色、無破潰。既往無外傷或手術(shù)史。術(shù)中：皮下見一灰白、淡黃色腫物，與周圍軟組織粘連，血運豐富，無包膜，膠凍感。

圖1 CT示：不規(guī)則軟組織腫塊，病灶密度不均，內(nèi)可見點狀致密影，腫瘤邊界尚清

1.2 方法手術(shù)標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，行HE和免疫組化染色。免疫組化染色采用EliVision兩步法，DAB顯色。所用一抗包括CK(AE1/AE3)、EMA、GFAP、S-100、SMA、INI1、p63、Calponin、desmin、CD34、CD117、MyoD1、Ki-67、Myogenin、FLI-1、SOX10、CD68均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀帶皮灰白、淡黃色橢圓型腫物1個，大小8 cm×6.5 cm×6 cm，無包膜，切面灰白色，略呈結(jié)節(jié)狀，黏液感、質(zhì)稍軟。

2.2 鏡檢鏡下腫瘤位于皮膚真皮層，未累及皮膚，邊緣見血管擴張充血，邊界欠清(圖2)。瘤體被纖維組織分隔成多結(jié)節(jié)狀，周邊呈膨脹推擠式或蟹足狀浸潤周圍軟組織。瘤細胞主要呈上皮樣、黏液軟骨樣和梭形細胞三種形態(tài)相互移行，分布不均。上皮樣瘤細胞排列成片狀、微囊狀、網(wǎng)狀及圍繞血管呈假乳頭狀，伴漩渦結(jié)構(gòu)。間質(zhì)散在玻璃樣變基質(zhì)。瘤細胞中～重度異型，核圓形或卵圓形、空泡狀，核仁明顯，核分裂象易見。胞質(zhì)嗜伊紅或透亮，胞界不清，部分區(qū)域核偏位似漿樣、橫紋肌樣(圖3)。瘤巢中央偶見角化珠形成(圖4)。梭形細胞與上皮樣細胞移行分布，核漿拉長呈肌纖維母樣分化而擬腫瘤性間質(zhì)生長，或分布于黏液基質(zhì)內(nèi)。另一顯著組織學形態(tài)為富含黏液的背景內(nèi)散在軟骨樣、脂母樣或長梭形細胞，被纖維分隔成結(jié)節(jié)狀、島狀，推擠式向外生長似黏液樣軟骨肉瘤形態(tài)(圖5)，邊緣與上皮樣細胞巢過渡，瘤細胞伴輕～中度異型，核仁偶見。瘤內(nèi)見多灶性壞死及鈣化。

圖2 腫瘤位于真皮層，呈結(jié)節(jié)狀，邊界欠清 圖3 腫瘤細胞呈實性片狀、微囊狀分布，腫瘤細胞胞質(zhì)嗜伊紅或透亮，核偏位呈橫紋肌樣、漿樣 圖4 上皮樣瘤巢區(qū)偶見角化珠形成 圖5 黏液樣或軟骨黏液區(qū)呈結(jié)節(jié)狀分布 圖6 腫瘤細胞CK(AE1/AE3)陽性，EliVision兩步法 圖7 腫瘤細胞desmin陽性，EliVision兩步法 圖8 腫瘤細胞GFAP陽性，EliVision兩步法 圖9 腫瘤細胞INI1表達缺失，EliVision兩步法

2.3 免疫表型瘤細胞CK(AE1/AE3)彌漫陽性(圖6)，尤以上皮樣腫瘤區(qū)顯著，desmin(圖7)和GFAP(圖8)中等強度陽性，EMA呈多灶性中等強度陽性，S-100及p63局灶強陽性，Calponin小灶陽性，余CD34、SMA、SOX10、MyoD1、Myogenin、CD68、FLI-1、CD117陰性，INI1表達缺失(圖9)，Ki-67熱點區(qū)增殖指數(shù)50%。

2.4 隨訪術(shù)后未予以放、化療，隨訪6個月，未見復發(fā)、轉(zhuǎn)移。

3 討論

MMTMC占軟組織腫瘤不足1%，文獻報道除Hornick等[2]曾大宗回顧性分析40例外，余多以個案報道為主。軟組織肌上皮腫瘤約20%發(fā)生于兒童，而該年齡段惡性率高達65%[1]，因此MMTMC曾被認為主要發(fā)生于兒童。MMTMC的致瘤危險因素和發(fā)病機制尚不清楚。

3.1 臨床特征軟組織MMTMC好發(fā)于四肢，其次為軀干和頭頸部等[3]。男女發(fā)生率相近[4]，可發(fā)生于任何年齡組，40歲前尤甚。腫瘤多位于真皮或皮下淺表組織，少數(shù)位于深部軟組織內(nèi)，特別是大腿肌間[5-6]。臨床多為長期緩慢增大，而后短期內(nèi)迅速增長的膨脹性包塊，病程時長可從出生至數(shù)年[7-8]。偶感疼痛，皮膚多無破損或粘連。臨床多首選MRI進行腫瘤局部或系統(tǒng)分期，MRI顯示腫物大體周界較清，似有包膜。瘤體直徑2～18 cm[5-11]，瘤體以實性為主，偶呈囊性伴附壁結(jié)節(jié)形成[8]，多呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，密度不均，常見高密度鈣化影。部位較深者常術(shù)中見粘連，包繞侵犯神經(jīng)、大血管及骨等[7,9-10]，個別病例伴內(nèi)臟[10]、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。

3.2 病理學特征眼觀切面魚肉狀伴黏液感。鏡下腫瘤位于真皮淺層或皮下脂肪，多與表皮無連續(xù)，以結(jié)節(jié)狀或分葉狀膨脹式生長為主，亦或見纖維包膜[5]。鏡下多為高級別肉瘤，雙向分化顯著，組織形態(tài)廣泛。以兩種組織形態(tài)混合分布為主：明顯異型的上皮樣、橫紋肌樣或漿樣瘤細胞排列成實性巢片狀、網(wǎng)格狀或微囊狀，常伴腫瘤性壞死。瘤細胞胞質(zhì)嗜伊紅或透亮伴肌樣分化，核質(zhì)比大，泡狀核，核仁突顯，病理性核分裂多見；另輕～中度異型的梭形、軟骨樣瘤細胞，呈緞帶樣、條索樣分布于結(jié)節(jié)狀、島狀的黏液基質(zhì)內(nèi)。MMTMC與涎腺對應腫瘤組織學形態(tài)相似，但不易見導管及典型腺管結(jié)構(gòu)形成[6]，偶見鱗化或角化珠形成。免疫組化標記細胞角蛋白、S-100、SMA、GFAP、EMA、desmin和Calponin多表達，可證實腫瘤向肌上皮分化。其中Calponin標記唾液腺腫瘤中的肌上皮細胞具有較高的特異性和敏感性。但需闡明的是，因個體腫瘤存在一定差異，以上肌上皮抗體在腫瘤中的陽性表達不恒定。本文報道的MMTMC中SMA表達缺失，Calponin僅小灶陽性。新近報道的一些特殊免疫標記亦對診斷MMTMC有幫助，如SOX10可標記軟組織肌上皮瘤，而在惡性肌上皮變異型腫瘤中缺失。另10%～20%MMTMC中INI1核表達丟失，尤在兒童軟組織MMTMC中高達40%。黃頌雅等[7]報道的兒童足底MMTMC和本例行SOX10和INI1標記均陰性。

3.3 分子遺傳學改變約半數(shù)軟組織MMMTMC被證實存在EWSR1基因重排[12]，融合伙伴基因主要包括PBX1、ZNF444、POU5F1和ATF1，及小部分PBX3[13]。其中EWSR1-POU5F1多見于兒童和青少年[14]。缺乏EWSR1重排的軟組織MMTMC多位于肢體淺表，通常被認為具有良性的臨床病程。反之伴有EWSR1重排預后相對較差[12]。但目前基因重排的意義還需進一步研究、解讀。另約30%MMTMC存在SMARCB1基因缺失[12]。由于SMARCB1和EWSR1基因分別位于22q11.23和22q12.2，相距僅5.5 Mbp，推測SMARCB1缺失繼發(fā)EWSR1突變可能[15]。

3.3 鑒別診斷肌上皮細胞可雙向分化為上皮和間質(zhì)，以致軟組織MMTMC組織學形態(tài)廣泛，需與以下腫瘤相鑒別，(1)黏液纖維肉瘤：多見于老年人肢體，以下肢為甚，多位于皮下呈結(jié)節(jié)狀，切面呈膠凍狀，富含黏液，與本例MMTMC大體表相極為相似。但鏡下無腫瘤雙向分化伴角化珠形成，上皮性角蛋白免疫標記陰性，超微結(jié)構(gòu)示瘤細胞肌纖維母細胞分化。(2)黏液樣脂肪肉瘤：好發(fā)于中老年人大腿深部，常見經(jīng)AB-PAS染色后顯示的診斷性脂肪母細胞，無上皮性分化及免疫表達，基因檢測DDIT3突變。(3)皮膚惡性混合瘤/肌上皮癌：起源于皮膚汗腺或異位涎腺，多見四肢末端伴皮膚破損，直徑多<5 cm。鏡下上皮樣細胞腺管結(jié)構(gòu)形成顯著，且異型明顯，免疫組化標記SMA和GFAP常陰性，多不伴EWSR1相關(guān)基因重排。(4)轉(zhuǎn)移性惡性混合瘤：近2/3來源于多形性腺瘤惡變，尤以原發(fā)于頭頸部涎腺組織腫瘤為主，結(jié)合臨床排查原發(fā)灶后，余則為該部位原發(fā)性病變。(5)滑膜肉瘤：好發(fā)于青少年，多位于肢體深部軟組織內(nèi)，邊界不清，瘤細胞形態(tài)較一致，背景無膠原纖維分隔，免疫表型除低分子上皮和間葉標記陽性外，CD99、TLE1常陽性，INI1在85.7%的滑膜肉瘤表達減弱[16]，且FISH檢測SS18-SSX基因融合。(6)骨外黏液樣軟骨肉瘤：亦曾被稱為脊索樣肉瘤，好發(fā)年齡和部位與MMTMC相似，組織形態(tài)亦富含大量黏液軟骨樣基質(zhì)，但不伴雙向結(jié)構(gòu)分化，免疫組化不表達角蛋白和肌上皮標記，分子遺傳學存在EWSR1-NR4A3基因融合。(7)外胚層間葉性軟骨黏液樣腫瘤：該腫瘤雖組織形態(tài)和免疫表型與MMTMC相似，但屬良性腫瘤，細胞異型性不易見，絕大多數(shù)發(fā)生于口腔內(nèi)。一部分腫瘤伴EWSR1基因重排，有學者認為其可能來源肌上皮。(8)上皮樣橫紋肌肉瘤：腫瘤由形態(tài)一致的上皮樣瘤細胞成片分布，核偏位，胞質(zhì)嗜伊紅，無雙向形態(tài)分化，瘤細胞Myogenin彌漫陽性。(9)經(jīng)典型上皮樣肉瘤：多發(fā)生于青壯年淺表真皮或皮下，常致皮膚潰爛，亦由上皮樣和梭形兩種瘤細胞呈結(jié)節(jié)狀排列，中央見具有診斷意義的似肉芽腫的地圖樣壞死或玻璃樣變膠原。雖CK(AE1/AE3)和vimentin陽性，且INI1表達缺失，但近60%病例表達CD34，SMA、S-100和desmin少見陽性，F(xiàn)ISH檢測SMARCB1缺失。

3.4 治療與預后與皮膚肌上皮癌相比，軟組織MMTMC局部復發(fā)更常見，這很可能與手術(shù)切緣干凈與否有關(guān)[4]。與唾液腺肌上皮癌相比，Yokose等[6]認為兩者復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率無顯著差異。目前最佳治療方法尚未確定，推薦采用局部大切緣手術(shù)切除。根據(jù)瘤體大小、位置深淺及累及周圍組織情況，再輔以放、化療。當MMTMC位置淺表且直徑<5 cm，多表現(xiàn)為惰性進展，而位于深部軟組織或內(nèi)臟時，直徑通常﹥5 cm，與周圍神經(jīng)、血管關(guān)系緊密，常易復發(fā)或致死[5,7,9,11]。因此，即使給予合理治療，MMTMC的局部復發(fā)率仍達39%，近52%有轉(zhuǎn)移可能[8]。尤其發(fā)生于頭頸部生長較快，血行轉(zhuǎn)移可能性更大[4]，復發(fā)后腫瘤迅速增大，治療效果不佳。