錢 俊，劉佳妮，彭曉莉，張璐瑤，趙琰玲

（江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇淮安 223003）

康眠顆粒由酸棗仁、茯苓、遠(yuǎn)志等藥材組成，具有改善睡眠的保健功能。本工作對其制粒工藝進(jìn)行比較研究。分別采用濕法制粒、流化床一步制粒和干法制粒工藝，以粒徑分布、流動性、堆密度、吸濕性、溶化性和有效成分含量為指標(biāo)考察三種制粒工藝[1-2]。

1 儀器與試藥

Waters 2695-2487；JY20002電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司）；乙醇（分析純，批號181128965k，南京化學(xué)試劑公司）；甲醇（分析純，批號170920205F，南京化學(xué)試劑公司）；乙腈（色譜純，批號016902，MREDA）；斯皮諾素對照品（111869-201203，中國食品藥品檢定研究院）；糊精（藥用級，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；藥材飲片購于亳州藥材市場。

2 制粒工藝

處方經(jīng)中試規(guī)模提取、精制、濃縮后得到浸膏，比重1.25（65℃）。取部分浸膏，70℃減壓干燥，粉碎，得干膏粉，備用。

2.1 濕法制粒

取2份干膏粉與1份糊精混合均勻，加85%乙醇制軟材，過12目篩，于70℃干燥，整粒，即得。

2.2 干法制粒

取2份干膏粉與1份糊精混合均勻，控制含水量約3.5%，軋輪壓力5.0MPa，轉(zhuǎn)速400r/min，干法制粒，即得。

2.3 流化床一步制粒

取浸膏，按照浸膏的干膏率折算，干膏與糊精比例為1∶1，以糊精為載體，噴入浸膏作為黏合劑，蠕動泵噴霧速度為 50r/min，風(fēng)速25m/min，進(jìn)風(fēng)溫度85~90℃，物料溫度60~65℃。待浸膏全部噴入后，繼續(xù)流化干燥至水分約3.0%，制成顆粒。

3 斯皮諾素含量測定方法

參照《中國藥典》2020版中酸棗仁藥材檢查項(xiàng)下方法以及文獻(xiàn)報道進(jìn)行斯皮諾素含量測定方法考察[3]。

3.1 對照品溶液的制備

取斯皮諾素對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1mL含50μg的溶液，即得。

3.2 供試品溶液的制備

取本品，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加入70%乙醇20mL，加熱回流2h，放冷，搖勻，濾過，濾渣用70%乙醇少量洗滌，合并洗液，回收液溶劑揮發(fā)至近干，殘?jiān)蛹状歼m量使溶解，轉(zhuǎn)移至10mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

3.3 色譜條件選擇

參考《中國藥典》2020版一部酸棗仁藥材項(xiàng)下含量測定方法，選擇335nm為斯皮諾素的檢測波長，選用乙腈-水為流動相，考察柱溫、流速、不同品牌色譜柱以及梯度洗脫程序?qū)λ蛊ぶZ素分離效果及含量的影響。

綜合以上考察，確定斯皮諾素含量測定的色譜條件為：以乙腈-水為流動相，采用表1梯度洗脫程序；檢測波長為335nm；柱溫25℃；流速1mL/min，色譜柱KromasilC18（4.6×250mm，5μm），進(jìn)樣量5μL。洗脫程序見表1。

表1 洗脫程序

3.4 線性考察

取斯皮諾素對照品適量，加甲醇制成濃度為1.03722mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)儲備液，分別取該標(biāo)準(zhǔn)儲備液0.1、0.25、0.5、1、1.5、2.0mL于10mL容量瓶中，加入甲醇定容至刻度，即得系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液。按照上述方法測定，以對照品濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)，以峰面積平均值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果顯示，線性方程為y=12 323x-7 573（R2=1），斯皮諾素在10.2752~209.0444μg/mL濃度之間呈良好的線性關(guān)系。

4 顆粒粉體學(xué)特征比較

4.1 顆粒粒徑分布測定

用孔徑為20目、40目、60目的篩篩析顆粒的分布。將100g顆粒放置在最上層，震蕩5min，分別取20目以下，20~40目，40~60目及60目以上顆粒稱重，計(jì)算不同大小顆粒的百分比，重復(fù)3次，取平均值，結(jié)果見表2。

表2 不同工藝所得顆粒粒徑分布的比較

4.2 顆粒流動性考察

通過測定休止角來考察顆粒劑的流動性。休止角的測定采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙3cm的高度處，將顆粒劑分別沿漏斗壁倒入最上面的漏斗，直到最下面漏斗形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測出圓錐底部的直徑計(jì)算出休止角，分別取3次平均值。結(jié)果見表3。

表3 三種制粒方式所制顆粒的休止角及堆密度

4.3 顆粒堆密度測定

堆密度測定采用量筒法。取30g顆粒，讓其緩緩?fù)ㄟ^玻璃漏斗倒入100mL量筒內(nèi)，測出顆粒容積，由質(zhì)量及容積求得堆密度。重復(fù)測定3次，取平均值（見表3）。

4.4 顆粒吸濕性考察

取顆粒置于45℃烘箱中烘6h，確保含水量接近。將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器在25℃放置48h，使其內(nèi)部相對濕度恒定在75%。將顆粒放入已干燥至恒重的稱量瓶底部，厚約2mm，精密稱量后置于上述干燥器中，考察3種顆粒60h內(nèi)不同時間段的吸濕率，見圖1。

圖1 不同工藝顆粒的吸濕曲線

5 顆粒溶化性比較

取顆粒劑10g，加熱水200mL，攪拌，觀察溶化時間，應(yīng)能混懸均勻。經(jīng)溶化性實(shí)驗(yàn)可知，濕法制粒所得顆粒的溶化時間為50s，干法制粒所得顆粒的溶化時間為70s，一步制粒所得顆粒的溶化時間為30s。

6 三種制粒工藝的含量比較

取三種制粒工藝所得顆粒適量，按照斯皮諾素檢測方法制備供試品溶液，檢測不同工藝顆粒的斯皮諾素含量，比較不同制粒工藝對顆粒中斯皮諾素含量的影響，結(jié)果見表4。

表4 三種顆粒劑中斯皮諾素含量

結(jié)果表明，一步制粒和干法制粒中斯皮諾素含量較高，濕法制粒中斯皮諾素含量較低。

7 結(jié)語

在顆粒劑的生產(chǎn)過程中，制粒是一個非常重要的工序，制粒工藝選擇對顆粒的質(zhì)量有很大影響。一步制粒機(jī)制粒，其顆粒是以霧化后的黏合劑為核心，在沸騰過程，將藥粉逐層地黏合而成，而濕法制粒及干法制粒是浸膏粉與輔料混合均勻后，在黏合劑或機(jī)械壓力的強(qiáng)制作用下形成顆粒。

本實(shí)驗(yàn)比較了濕法制粒、干法制粒、一步制粒三種制粒方法制出的顆粒劑的粒徑分布、流動性、堆密度、吸濕性、溶化性和有效成分含量。結(jié)果顯示，一步制粒顆粒的粒徑分布均勻，流動性好，堆密度小，顆粒疏松，溶化性好，有效成分量高，但顆粒表面積較大，容易吸濕。干法制粒顆粒的堆密度大，顆粒表面積小，吸濕較慢，由于不需要干燥過程，有效成分含量較濕法制粒顆粒高，但流動性不好，溶化較慢，顆粒粒徑分布不均勻。濕法制粒顆粒的粒徑分布、流動性、溶化性等指標(biāo)較干法制粒好，但比一步制粒稍差，吸濕性和堆密度也介于兩者之間，但濕法制粒操作步驟較多，而且生產(chǎn)過程中制備浸膏粉和制粒時均需要干燥，干燥時間較長，有效成分含量較另外兩種制粒方法低。

在實(shí)際生產(chǎn)中，可以根據(jù)具體品種的情況，選擇最適合的制粒方法。在本品中，一步制粒顯示出了較多的優(yōu)勢，其混合、制粒、干燥等工序可在一臺設(shè)備內(nèi)同時完成，制備時間短、工作強(qiáng)度較低，只需配備少量人員，且制得顆粒表面及內(nèi)部疏松多孔，堆密度小，溶出速度快，流動性較好，顆粒粒度均勻，收率高，僅吸濕性較差，可從包裝上加強(qiáng)防潮貯存。以上研究初步表明，一步制粒適合于本品的工業(yè)化生產(chǎn)。