齊穎慧 李淮安 張靜 薛秀娟

1 河北北方學院中醫(yī)學院，張家口，075000，中國

2 秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院，秦皇島，066000，中國

現(xiàn)有研究表明，多達三分之一的世界人口存在失眠問題［1］，我國社會人群中失眠患者比例已經(jīng)高于15%，遠超世界衛(wèi)生組織公布的平均標準。失眠人群存在身體疲倦、記憶力下降等臨床表現(xiàn)，嚴重時可誘發(fā)心血管疾病及抑郁癥［2］。失眠作為一種對人身體和心理健康影響顯著的疾病，在西醫(yī)及中醫(yī)領(lǐng)域均已被廣泛研究，當前，西方醫(yī)學對于失眠的治療手段分別為認知行為療法和藥物療法，常用西藥如艾司唑侖、佐匹克隆和米氮平等，此類藥物雖起效迅速，但容易引起病人的抗藥性、依賴性和應(yīng)激反應(yīng)等［3-4］。

中醫(yī)治療失眠已有幾千年歷史，中藥以其長期治療的優(yōu)勢及安全性而備受醫(yī)者青睞，逍遙散作為治療失眠的代表性中藥之一，具有疏肝功效，藥方包含甘草、當歸、茯苓等。《傷寒論》中曾論述其“解氣郁而致厥逆”之效，同時，“虛煩不得眠”為其所治病癥，這與西醫(yī)中的失眠和睡眠障礙臨床表現(xiàn)相近。當前，已有諸多研究顯示在失眠臨床治療方面，逍遙散較之常規(guī)西藥更優(yōu)，提升治療的安全性，但是，中醫(yī)研究領(lǐng)域缺乏對于此類治療方案的統(tǒng)一認識和評價，驗證其有效性和安全性的系統(tǒng)分析也十分匱乏，尤其是逍遙散治療失眠臨床療效的系統(tǒng)評價尚未出現(xiàn)報道。

因此，本研究采用多策略文獻檢索法，對逍遙散介入治療失眠隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究進行系統(tǒng)評價，以期為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究檢索CNKI、維普、萬方等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Web of Science 等國外數(shù)據(jù)庫，所檢索文獻發(fā)表時間早于2021 年12 月31 日，中文檢索式為（失眠癥 or失眠 or 不寐 or 睡眠障礙）and（逍遙散 or 逍遙散加減）and（隨機對照 or 隨機）；英文檢索詞為（insomnia or disorders of initiating and maintaining sleep）and（Xiaoyaosan or Xiaoyaosan modified）and（randomized control or random），中英文均采用主體詞聯(lián)合自由詞檢索模式。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象

依據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標準》和《中國成人失眠診斷和治療指南》納入研究對象。

1.2.2 干預措施

對照組采用常規(guī)西藥對癥治療如：艾司唑侖（舒樂安定）、地西泮和米氮平等，試驗組單純采用逍遙散對癥治療。

1.2.3 結(jié)局指標

主要納入的結(jié)局指標如下：①有效率；②不良反應(yīng)率；③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）。

1.3 排除標準

排除標準如下：①非RCT 研究；②干預措施或結(jié)局指標等不相符；③專家經(jīng)驗分享、綜述、個案報道等非臨床研究或會議；④研究數(shù)據(jù)不完全；⑤文獻二次發(fā)表。

1.4 質(zhì)量評價標準

根據(jù) Cochrane 體系評價指南進行偏倚風險評價，納入研究質(zhì)量評價標準如下：①隨機序列產(chǎn)生判斷標準（對應(yīng)未知風險、低風險以及高風險）依次為隨機數(shù)字表、未提及方法以及直接排序；②分配隱藏判斷標準依次為信封盲法、未提及方法以及未隨機分配；③盲法判斷標準依次為試驗期間單盲或雙盲處理、未采用盲法以及明確參與者知情；④數(shù)據(jù)完整性判斷標準依次為未提及病例脫落、無病例脫落以及存在病例脫落；⑤偏倚性判斷標準依次為結(jié)果包含全部診斷指標、未提及結(jié)果是否包含全部指標以及結(jié)果未包含全部指標；⑥其他偏倚風險判斷標準依次為樣本量充分且病例基線期水平一致、未提及樣本量是否充分或病例基線期水平是否一致以及樣本量不充分或病例基線期水平不一致。

1.5 文獻資料提取

2 名通過培訓的研究人員同步獨立篩選，首先，根據(jù)排除標準，閱讀文獻篇名、關(guān)鍵詞及摘要，篩除不符合的文獻；其次，將剩余文獻通篇閱讀后，按照納入、排除標準選擇對應(yīng)臨床研究，存在分歧時由第三方人員介入觀察，確定最終納入文獻研究。

1.6 統(tǒng)計學分析

使用 RevMan5.3 軟件進行統(tǒng)計分析，合并效應(yīng)量異質(zhì)性大小與P值相關(guān)。當P≥0.01，I2≤50%時，異質(zhì)性較小，采用fixed 模型；當P＜0.01，I2＞50%，異質(zhì)性較大，采用random 模型，最終繪制森林圖。借助Stata16.0 軟件分析納入研究的發(fā)表偏倚，考慮漏斗圖對稱性，結(jié)合Egger’s test 計算P值，最終判斷對應(yīng)研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

文獻篩選流程參照圖1，共獲得相關(guān)研究540 篇，除重復文獻279 篇。在剩余261 篇文章中，閱讀篇名、關(guān)鍵詞及摘要后篩除文獻240 篇。通讀全文，進一步篩除8 篇與干預指標不相符的文章和3 篇研究數(shù)據(jù)不完整的文章，最終納入10 篇文獻研究，共計涉及692 例患者。

2.2 納入文獻特征

所納入10 篇文獻［5-14］共包含臨床試驗患者692例（對照組349 例、試驗組343 例），常規(guī)對照組措施為艾司唑侖、地西泮以及米氮平等西藥治療，試驗組采用逍遙散、丹梔逍遙散、棗珀逍遙散以及陳氏逍遙散等治療方案。納入患者研究基線水平和結(jié)局指標參照表1。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

質(zhì)量評價結(jié)果表明，納入文獻均采用隨機化分組；1 篇文獻［8］采用單盲，5 篇文獻［6-7，9，11，13］沒有討論盲法，剩余文獻試驗內(nèi)容對受試者和試驗者公開知情；3 篇文獻［5，8，10］存在試驗病例脫落，剩余文獻數(shù)據(jù)具備完整性；所有文獻無選擇性偏倚；1 篇文獻［11］納入治療組及對照組受試者的基線水平未提及，存在其他偏倚風險，剩余無其他偏倚，具體細節(jié)如圖2。

2.4 結(jié)局指標的Meta 分析

2.4.1 臨床總有效率

為明確逍遙散相對于常規(guī)西藥應(yīng)用于治療失眠的臨床效果提升，本研究共納入10 篇［5-14］失眠相關(guān)臨床研究，試驗組為逍遙散組，對照組為西藥組，圖3表示有效率森林圖，由于各研究結(jié)果間異質(zhì)性顯著（P=0.02，I2=56%＞50%），故利用Stata 16.0 進行納入研究的敏感性分析，圖4 顯示各研究的敏感性分析，結(jié)果表明1 項研究［13］剔除后會使研究結(jié)果合并效應(yīng)量RR 值出現(xiàn)顯著改變，進一步分析該項RCT 研究發(fā)現(xiàn)，對照措施除苯二氮類藥物外，另結(jié)合谷維素治療，與其他研究對照措施單獨采用苯二氮類藥物存在明顯差異，故剔除該研究進一步分析。

圖3 逍遙散治療失眠的臨床總有效率Meta 分析

圖4 逍遙散治療失眠的臨床總有效率敏感性分析

圖5 表示剔除異質(zhì)性來源研究后的有效率森林圖，由于納入RCT 間異質(zhì)性不顯著（P=0.25，I2=22%），故選擇fixed 模型。通過顯著性檢驗發(fā)現(xiàn)，逍遙散組與西藥組的臨床療效差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.27，95%CI（1.16，1.38），P＜0.000 01），表示與西藥對照組比較，采用逍遙散能夠顯著提升失眠治療效果。

圖5 去除異質(zhì)性來源逍遙散治療失眠的臨床總有效率Meta 分析

2.4.2 臨床不良反應(yīng)率

為驗證在失眠臨床治療中逍遙散相對于常規(guī)西藥的安全性，如圖6，所納入6 篇［5，7，10-11，13，14］失眠相關(guān)研究結(jié)果間異質(zhì)性不顯著（P=0.41，I2=1%＜50%），逍遙散組與西藥組相比的臨床療效差異有統(tǒng)計學意義（RR=0.38，95%CI（0.21，0.70），P=0.002），采用逍遙散能夠顯著減少失眠治療過程中的不良反應(yīng)，提升治療的安全性。

圖6 逍遙散治療失眠的臨床不良反應(yīng)率的Meta 分析

2.4.3 PSQI

PSQI 在治療前后的減少水平可作為衡量失眠臨床治療的關(guān)鍵療效指標，故分析比對逍遙散和常規(guī)西藥應(yīng)用于失眠臨床治療前后的PSQI 積分降幅十分重要，如圖7，所納入3 篇［5，10，14］失眠相關(guān)研究結(jié)果間無顯著異質(zhì)性（P=0.40，I2=0%），逍遙散組相對于西藥組臨床療效差異具有統(tǒng)計學意義（MD=1.43，95%CI（0.13，2.72），P=0.03），逍遙散與西藥對照組相比，對失眠患者PSQI具有明顯改善作用。

圖7 逍遙散治療失眠的PSQI 指數(shù)減少的meta 分析

2.4.4 發(fā)表偏倚性分析

通過漏斗圖分析所納入研究的總有效率的偏倚性，如圖8，結(jié)果表明漏斗圖的并非完全對稱，表2 中Egger’s test 計算結(jié)果進一步定量得出漏斗圖的不對稱性（P=0.009＜0.05），因此，本次研究存在一定的發(fā)表偏倚。

圖8 逍遙散治療失眠的臨床總有效率偏倚性分析

表2 納入研究發(fā)表偏倚計算

3 討論

失眠是一種睡眠性障礙，通常表現(xiàn)為入睡困難、睡中易醒等癥狀，伴隨白天嗜睡、精力不足、易怒和情緒低落等不良影響?？焖俚纳罟?jié)奏、紊亂的生活習慣以及高強度工作模式使得失眠患者逐年增多，接近三分之一的成年人始終遭受失眠的侵擾［15］，故失眠治療手段的研究受到廣泛關(guān)注。

西醫(yī)治療失眠采用藥物、認知行為治療以及生活方式指導，其中，常規(guī)西藥治療最為常見，但如果長期服用，不但會使人產(chǎn)生依從性，而且還會影響整體睡眠質(zhì)量（如減少深度睡眠時間等）［16-17］。中醫(yī)學應(yīng)用于失眠治療優(yōu)勢明顯，中醫(yī)記載失眠為“不寐”，《素問·逆調(diào)論》解釋為“胃不和則臥不安”，中醫(yī)相較于西醫(yī)，結(jié)合病因病機辯證論治，以補治癥，副作用顯著降低。

逍遙散以張仲景四逆散的方劑為基礎(chǔ)改良，從宋朝《太平惠民和劑局方》中演化得出，常用藥物構(gòu)成為當歸、白芍、白術(shù)、茯苓、薄荷、姜根以及甘草，具有清除肝郁、疏肝健脾、改善氣血的功效，中醫(yī)用之疏肝去火，同時，其所治病癥與西醫(yī)中的焦慮所致失眠相同，故在治療失眠方面也療效顯著［18-20］。

本研究運用Meta 分析方法系統(tǒng)評價逍遙散治療失眠的臨床療效及安全性，所納入10 篇文獻試驗組干預措施均采用逍遙散，對照組干預措施以艾司唑侖、地西泮和米氮平等西藥為主，Cochrane 偏倚風險評估結(jié)果顯示，所有納入研究都為隨機化分組、未提及分配隱藏、無選擇性報道偏倚；1 項研究［8］采用單盲，5 項［6-7，9，11，13］未討論盲法，其余均未用盲法；3 項研究［5，8，10］結(jié)果數(shù)據(jù)缺失，其余數(shù)據(jù)完整；1 項研究［11］基線水平未知，存在其他偏倚的風險，其余研究無任何偏倚。Meta 分析結(jié)果顯示，逍遙散治療失眠的有效率高于傳統(tǒng)西藥治療，治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥，PSQI 下降幅度較西藥治療更為顯著。

綜上所述，相較于常規(guī)失眠治療西藥（艾司唑侖、地西泮及米氮平等），逍遙散治療失眠可顯著提升臨床療效，有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生，具有更為優(yōu)異的有效性及安全性。但是，由于本研究選入文獻的質(zhì)量低同時存在發(fā)表偏倚，故需要更多的科學設(shè)計、多中心的隨機對照試驗研究以證實。