血栓彈力圖監(jiān)測下應(yīng)用微量肝素治療小兒膿毒癥療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

林浩銓,郭予濤,黃楚君,王憲耀,林明祥

0 引言

膿毒癥是小兒重癥監(jiān)護(hù)室(Pediatric intensive care unit,PICU)最常見的危重病之一,病死率高達(dá)30%～60%。由于凝血和炎癥之間存在“交叉對(duì)話”,凝血障礙不僅是膿毒癥導(dǎo)致的多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)在凝血系統(tǒng)的表現(xiàn),也是膿毒癥患者發(fā)生MODS的啟動(dòng)因素之一,形成惡性循環(huán)[1]。35%膿毒癥患者繼發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(Disseminated intravascular coagulation,DIC),導(dǎo)致微循環(huán)灌注及器官功能障礙,直接影響預(yù)后[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，微量肝素除傳統(tǒng)抗凝作用外,還具有抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用,其在膿毒癥中的應(yīng)用價(jià)值受到關(guān)注[3]。血栓彈力圖通過測定血栓形成速度、強(qiáng)度和溶解過程,實(shí)時(shí)全面反映凝血和纖溶過程的全貌,而傳統(tǒng)凝血檢測只能反映凝血或纖溶的部分過程。研究證實(shí),血栓彈力圖(Thromboelastography,TEG)能更有效地監(jiān)測膿毒癥患者凝血功能改變,識(shí)別高凝、低凝狀態(tài)[4]。本研究對(duì)膿毒癥患兒除常規(guī)液體復(fù)蘇及器官功能支持外,早期應(yīng)用微量肝素干預(yù),同時(shí)應(yīng)用TEG進(jìn)行監(jiān)測,探討微量肝素在小兒膿毒癥救治中的療效、不良反應(yīng)和TEG的輔助檢查價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象及分組 采用前瞻性研究方法,2017年1月1日至2020年5月15日收入汕頭市中心醫(yī)院PICU患兒共679例,其中膿毒癥75例,符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥患兒共46例,隨機(jī)分為干預(yù)組20例,對(duì)照組26例。兩組均常規(guī)予液體復(fù)蘇、抗感染、器官功能支持等,干預(yù)組采用微量肝素5～10 U/(kg·h),生命體征穩(wěn)定或出血傾向嚴(yán)重時(shí)停用肝素,肝素使用時(shí)間5 d。根據(jù)兒童危重癥評(píng)分(Pediatric clinical illness scores,PCIS)分為極危重組(PCIS≤70)、危重組(PCIS≤80)、普通組(PCIS>80)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①1個(gè)月～14歲;②膿毒癥診斷符合兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(shí)(2015版)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①先天性凝血功能障礙;②長期使用抗凝藥物(肝素、華法林、抗凝血酶等)者;③血液系統(tǒng)腫瘤及造血干細(xì)胞移植后患者;④肝臟疾病及肝臟移植后患者;⑤明顯出血傾向。

1.1.3 療效評(píng)價(jià) 患者臨床癥狀及體征恢復(fù)正常,血常規(guī)、炎癥指標(biāo)、器官功能指標(biāo)、凝血功能正常以及影像學(xué)改變恢復(fù)正常為臨床痊愈；上述指標(biāo)未完全恢復(fù)正常為好轉(zhuǎn)；住院期間病情加重自動(dòng)出院,結(jié)局未明為惡化。

1.1.4 倫理學(xué) 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(編號(hào):科研[2016]017號(hào)),已獲得患者和(或)家屬的知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)及方法

1.2.1 常規(guī)輔助檢查項(xiàng)目 治療前后采集血常規(guī)、部分器官功能[尿素(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TB)、氧合指數(shù)(P/F)]、炎癥指標(biāo)(hs-CRP、PCT)、傳統(tǒng)止凝血功能[凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)]。

1.2.2 PCIS評(píng)分 治療前(D1)、治療后(D7)根據(jù)患兒的心率、血壓、呼吸、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、pH、血鈉、血鉀、Cr或BUN、血紅蛋白濃度(Hb)、胃腸功能等情況進(jìn)行評(píng)分。

1.2.3 TEG檢測 TEG 檢測采用樂普CFMS LEPU-8800型凝血分析儀及TEG檢測盒,檢測凝血反應(yīng)時(shí)間(R值)、血塊生成時(shí)間(K值)、血塊生成率(α角)、最大寬度值(MA值)、凝血綜合指數(shù)(CI值)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,正態(tài)分布計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示,非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及治療前止凝血功能、器官功能參數(shù)、PCIS、血小板、炎癥指標(biāo)、TEG比較 46例膿毒癥患兒中,男30例,女16例;年齡1個(gè)月～13歲,平均(1.60±0.99)歲;血流感染11例,腸道感染20例,肺部感染7例,中樞系統(tǒng)感染6例,蜂窩織炎1例,重癥EB病毒感染1例;并發(fā)膿毒性休克30例,合并DIC 10例,膿氣胸1例。根據(jù)兒童危重癥評(píng)分(PCIS)分為極危重組(PCIS≤70)26例、危重組(PCIS≤80)14例、普通組(PCIS>80)6例。兩組患者性別、年齡、PCIS評(píng)分間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前的傳統(tǒng)止凝血功能(PT、APTT)、器官功能參數(shù)(BUN、Cr、ALT、TB、P/F)、PCIS評(píng)分、PLT、炎癥指標(biāo)(hs-CRP、PCT)、血栓彈力圖參數(shù)(CI、R、k值、α角、MA、LY30、EPL)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒人口學(xué)資料及治療前傳統(tǒng)止凝血功能、器官功能參數(shù)、PCIS、血小板、炎癥指標(biāo)、TEG比較

2.2 治療后兩組患兒各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療后，兩組傳統(tǒng)止凝血功能(PT、APTT)、器官功能參數(shù)(BUN、Cr、ALT、TB、P/F)、PCIS評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、炎癥指標(biāo)(hs-CRP、PCT)、血栓彈力圖參數(shù)(CI、R、K值、α角、MA、LY30、EPL)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。對(duì)照組治療后出血15例(15/26),與干預(yù)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.423,P=0.376)。

表2 兩組患兒治療后傳統(tǒng)止凝血功能、器官功能參數(shù)、PCIS、血小板計(jì)數(shù)、炎癥指標(biāo)、TEG比較

2.3 干預(yù)組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化 干預(yù)組治療前后PT、APTT、BUN、Cr、TB、PCIS、PLT、hs-CRP、PCT、α角、MA值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示治療后干預(yù)組傳統(tǒng)止凝血功能、腎功能、PCIS評(píng)分、炎癥反應(yīng)情況有改善,見表3。用藥前干預(yù)組出血例數(shù)12例(12/20),用藥后13例(13/20),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.129,P=0.288)。

表3 干預(yù)組患兒治療前后傳統(tǒng)止凝血功能、器官功能參數(shù)、PCIS、血小板計(jì)數(shù)、炎癥指標(biāo)、TEG比較

2.4 不同PCIS評(píng)分出血情況比較 納入本研究的膿毒癥患兒總出血率為60.1%(28/46),以消化道出血及皮膚瘀斑為主。極危重組(PCIS≤70)出血發(fā)生率高達(dá)76.9%(20/26),三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.435,P=0.015),提示隨病情加重,凝血障礙發(fā)生率明顯升高。傳統(tǒng)止凝血功能異常占43.5%(20/46),血栓彈力圖異常病例占84.6%(22/26),TEG提示高凝狀態(tài)9例,消耗性低凝狀態(tài)7例,繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)1例,血小板活性升高5例。見表4。

表4 不同PCIS評(píng)分組出血情況[例(%)]

2.5 兩組預(yù)后比較 兩組預(yù)后情況顯示，干預(yù)組痊愈率(50.00%)及好轉(zhuǎn)率(45.00%)均高于對(duì)照組(均為38.46%),死亡率(5.00%)低于對(duì)照組(15.38%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.123,P=0.373)。見表5。

表5 兩組患者預(yù)后比較[例(%)]

3 討論

正常生理情況下,血管內(nèi)皮作為微循環(huán)的核心組成部分,維持抗凝和抗炎的平衡,當(dāng)感染等因素誘發(fā)膿毒癥時(shí),炎癥因子風(fēng)暴導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷并出現(xiàn)功能障礙,繼而誘發(fā)器官功能障礙甚至衰竭[5]。膿毒癥過程中,由于炎癥系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)之間的交叉對(duì)話,導(dǎo)致凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)間的失衡,凝血障礙是膿毒癥特征之一。

PCIS是適合我國國情、國內(nèi)目前最常用的兒童危重癥評(píng)分工具之一,廣泛用于PICU患兒病情嚴(yán)重程度評(píng)估,與器官功能衰竭及病死率有很好的相關(guān)性[6]。本研究顯示,膿毒癥患兒極危重組出血發(fā)生率高達(dá)76.9%,總出血率60.1%,以消化道出血及皮膚瘀斑為主,無肢端壞死,提示隨病情加重,凝血障礙發(fā)生率明顯升高。

血栓彈力圖主要包括以下參數(shù):凝血指數(shù)(CI)主要反映凝血總體情況;凝血時(shí)間(R)主要反映凝血啟動(dòng)至纖維蛋白凝塊形成之間的潛伏期,與所有凝血因子活性有關(guān);血塊強(qiáng)度參數(shù)MA是纖維蛋白凝塊最終強(qiáng)度,主要反映血小板和纖維蛋白功能;血塊穩(wěn)定性參數(shù)LY30,MA出現(xiàn)后30 min血塊消融比例;預(yù)測纖溶指數(shù)EPL即MA出現(xiàn)后預(yù)測血塊消融能力,LY30和EPL是機(jī)體纖溶活性指標(biāo),血塊動(dòng)力參數(shù)K值及α角:K值為血凝塊強(qiáng)度達(dá)到20 mm時(shí)的時(shí)間;α角體現(xiàn)纖維蛋白凝塊形成及其聯(lián)結(jié)速度,K值和α角均與纖維蛋白原活性有關(guān)。相比傳統(tǒng)凝血功能檢查如APTT、PT等,TEG能更好地反映機(jī)體凝血全貌,更好地指導(dǎo)臨床用藥[7]。研究顯示,TEG較傳統(tǒng)凝血功能檢測，可早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥凝血紊亂[8]。項(xiàng)龍等[9]的臨床研究顯示,TEG呈持續(xù)低凝狀態(tài)可反映患兒膿毒癥和MODS嚴(yán)重程度,并對(duì)預(yù)測膿毒癥預(yù)后有參考價(jià)值。本研究顯示，傳統(tǒng)止凝血功能異常占45.5%,血栓彈力圖異常病例占84.6%,TEG提示高凝狀態(tài)9例,消耗性低凝狀態(tài)7例,繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)1例,血小板活性升高5例,提示入院時(shí)因起病時(shí)間不同或疾病進(jìn)展速度不同,患兒凝血功能障礙處于不同階段,提示TEG為傳統(tǒng)凝血功能檢查的重要補(bǔ)充。

膿毒癥早期,炎癥風(fēng)暴和內(nèi)皮損傷后啟動(dòng)凝血系統(tǒng),形成免疫血栓,為機(jī)體針對(duì)病原體重要的早期防御機(jī)制,可防止病原侵入組織及播散、并有利于機(jī)體免疫清除作用[10]。但另一方面，廣泛微循環(huán)血栓形成導(dǎo)致微循環(huán)衰竭及重要內(nèi)臟器官如心肺腦等灌注不足,繼而發(fā)生休克及多器官功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),因此抗凝藥物的使用及時(shí)機(jī)受到關(guān)注,肝素作為最常見抗凝藥物之一,已廣泛用于臨床。肝素主要通過與抗凝血酶III(AT)結(jié)合,改變AT的精氨酸結(jié)合位點(diǎn),提高AT對(duì)凝血酶的抑制效能1 000倍以上[11]。近年來,肝素除了抗凝作用,其他藥理作用也被證實(shí),包括:①免疫調(diào)節(jié):抑制炎癥反應(yīng)、抑制血小板活化、抑制白細(xì)胞募集、抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)等[12];②保護(hù)及修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞表面糖萼作用:糖萼是內(nèi)皮細(xì)胞表面重要的結(jié)構(gòu)成分,其完整性有利于保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能并抑制炎癥反應(yīng)。膿毒癥過程中糖萼受損,肝素與糖萼中的硫酸乙酰肝素結(jié)構(gòu)相似,可保護(hù)糖萼不被破壞[13]。肝素在膿毒癥中的治療價(jià)值存在很大爭議,臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致。2009年Jaimes等[14]的一項(xiàng)納入319例患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示,肝素與安慰劑在改善病死率方面無顯著差異。日本一項(xiàng)多中心研究顯示,抗凝藥物(包括肝素)可顯著降低膿毒癥相關(guān)性凝血病發(fā)生率[15],顯示膿毒癥中極危重亞組可能是肝素治療獲益者。本組資料顯示，恢復(fù)期肝素干預(yù)組治療前后血小板計(jì)數(shù)、傳統(tǒng)止凝血功能(PT、APTT)、部分器官功能參數(shù)(BUN、Cr、TB)、炎癥指標(biāo)(hs-CRP、PCT),部分TEG參數(shù)(α角、MA)、PCIS評(píng)分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但與對(duì)照組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)組治療前后出血情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示肝素治療安全性良好。兩組預(yù)后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]與以下因素有關(guān):①肝素抗凝作用需依賴抗凝血酶,膿毒癥過程中因機(jī)體大量消耗,抗凝血酶活性明顯下降,導(dǎo)致肝素抗凝作用下降;②用藥時(shí)機(jī)：膿毒癥病情進(jìn)展迅速,可處于凝血障礙不同階段,影響肝素療效;③原發(fā)病治療：膿毒癥控制的關(guān)鍵措施為感染控制及病灶徹底清除、液體復(fù)蘇、適宜抗生素使用,器官功能支持等集束化治療,部分患者早期通過上述綜合治療,隨著病情好轉(zhuǎn),炎癥反應(yīng)改善,凝血功能可得以恢復(fù)。

膿毒癥凝血功能紊亂常見,隨著病情加重,凝血功能障礙發(fā)生率增高。凝血功能障礙是膿毒癥病理生理學(xué)特征之一。血栓彈力圖用于膿毒癥治療的監(jiān)測有一定意義,對(duì)傳統(tǒng)凝血功能監(jiān)測起重要補(bǔ)充。微量肝素治療安全性好,不增加出血率。本研究不足之處是病例數(shù)較少,需更大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。