唐 靜,丁 倩,閆素英*
孟魯司特(Montelukast)是一種選擇性的白三烯受體拮抗劑,對I型半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotriene 1,CysLT1)受體有高度的親和性和選擇性,能有效地競爭性抑制CysLT1與其受體結(jié)合。研究表明,孟魯司特鈉不僅能有效控制哮喘癥狀,改善哮喘患者肺功能,降低氣道高反應(yīng)性,還具有抑制氣道重塑及抗肺纖維化、抗氣道炎癥的作用。故本品在臨床上廣泛用于哮喘的預(yù)防和長期治療,以及減輕過敏性鼻炎引起的癥狀[1-2]。隨著孟魯司特鈉的應(yīng)用日趨廣泛,其不良反應(yīng)也日益凸顯,同時也越來越受到人們的重視[3]。2020年3月4日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布黑框警告:孟魯司特鈉可誘發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)精神不良事件,并建議其不應(yīng)作為輕度過敏性鼻炎的首選治療方法[4]。為進(jìn)一步探究孟魯司特鈉導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的規(guī)律和特點(diǎn),筆者查閱國內(nèi)外相關(guān)個案報道,并進(jìn)行整理研究,以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。
1.1 資料來源 檢索CNKI、萬方和PubMed數(shù)據(jù)庫,中文數(shù)據(jù)庫以“孟魯司特”、“順爾寧”、“不良反應(yīng)”、“神經(jīng)精神系統(tǒng)”、“興奮”、“睡眠障礙”、“抑郁癥”、“自殺”為檢索詞,英文數(shù)據(jù)庫以“montelukast”、“singulair”、“adverse reactions”、“neuropsychiatric symptoms”、“excitement”、“sleep disorder”、“depression”、“suicidality”為檢索詞,采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式,檢索時限均為1997年至2020年3月31日,搜集國內(nèi)外醫(yī)藥期刊等公開發(fā)表的有關(guān)孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例報道。進(jìn)一步篩選文章,排除無不良反應(yīng)發(fā)生過程描述的臨床研究及綜述性文獻(xiàn)、重復(fù)報道病例、用藥劑量過大引起不良事件的病例以及無法查閱全文的文獻(xiàn)。
1.2 分析方法 采用回顧性研究方法,應(yīng)用Excel軟件統(tǒng)計患者的年齡、性別、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史、孟魯司特鈉用法用量、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理方法以及預(yù)后,探討孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的臨床特點(diǎn)及可能機(jī)制;采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件的Fisher確切概率法,比較有無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的兩組人群的暴露時間差異性,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 文獻(xiàn)基本情況及患者信息 共檢索到438篇相關(guān)文獻(xiàn),閱讀文獻(xiàn)題目、摘要或原文,篩選得到76篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)5篇、用藥劑量過大引起不良事件的病例4例、無法查閱原文的文獻(xiàn)3篇、臨床研究和綜述44篇,最終納入21篇文獻(xiàn),其中中文文獻(xiàn)12篇,英文文獻(xiàn)9篇,共包含29個病例報告。研究對象包括各年齡段人群,最小1歲,最大86歲;18歲以下年齡段病例居首位,有16例,占55.17%。男16例(55.17%),女13例(44.83%),男女比為1.23∶1,具體情況見表1。
續(xù)表
2.2 孟魯司特鈉用藥情況及不良反應(yīng)的發(fā)生時間 29例患者中,孟魯司特鈉的用藥原因多與哮喘的治療與控制有關(guān),有26例,占89.66%;1例用于過敏性咳嗽,為藥物卡托普利引起,其余2例為慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作,這3例患者的用藥原因不符合說明書適應(yīng)證。不良反應(yīng)出現(xiàn)時間最短為30 min,最遲長達(dá)2年6個月,具體情況見表1。7例患者有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史或家族史,與無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的人群相比,暴露時間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義,具體情況見表2。
表2 有無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的兩組人群暴露時間比較(例)
2.3 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸 納入的29例患者中,神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為攻擊性行為、異常興奮、焦慮、抑郁、注意力不集中、幻覺、夢游、失眠、夜夢異常、精神運(yùn)動過激、自殺傾向、抽搐、頭暈、頭痛、四肢麻木。其中19例患者出現(xiàn)不同程度的睡眠異常,占65.52%。有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的患者,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為病情復(fù)發(fā)或加重,與無此類疾病史的人群相比,可能造成更加嚴(yán)重的后果:1例36歲的支氣管哮喘合并抑郁癥的女性患者,孟魯司特鈉治療8 d后出現(xiàn)了較明顯的自殺傾向[8];1例59歲的女性患者,使用孟魯司特鈉3 d后,抑郁加重[23];1例78歲的女性躁郁癥患者,在支氣管哮喘急性加重期服用孟魯司特鈉治療1周后,出現(xiàn)了迫害妄想癥狀[24]。除1例患者給予減量外,其余均停藥處理,其中有2例患者給予了相應(yīng)的對癥處理;除1例患者轉(zhuǎn)歸不詳,其余患者不良反應(yīng)癥狀均消失,有17例患者明確在1周左右的時間內(nèi)出現(xiàn)好轉(zhuǎn),見表1。
3.1 不良反應(yīng)與患者年齡、性別的關(guān)系 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn),18歲以下兒童所占的比例最高,與Aldea等[26]的研究一致,這表明在臨床實(shí)踐中,兒童出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)ADR的可能性比預(yù)期更大。其原因可能為:①有小部分孟魯司特鈉可以通過血腦屏障,而兒童血腦屏障發(fā)育不完善,藥物易通過血腦屏障而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致行為異常[6];②臨床實(shí)驗(yàn)中,確定發(fā)病率所需的隨機(jī)對照試驗(yàn)很少包括兒科患者;③在臨床實(shí)踐中接受孟魯司特治療的兒童可能與臨床研究中的兒童有所不同[27]。雖然我們的統(tǒng)計結(jié)果表明,發(fā)生不良反應(yīng)的兒童比例高于成人、男性比例高于女性,但是由于樣本量較小,因此該不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、性別的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。
3.2 不良反應(yīng)的發(fā)生時間 孟魯司特鈉的藥品說明書提示:薄膜衣片和咀嚼片的達(dá)峰時間分別為3 h和2 h,兩種劑型的半衰期均為2.7~5.5 h,血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時間約為13.5~27.5 h。吳濤等[6]的研究顯示,患兒在2 h左右發(fā)生不良反應(yīng)的原因可能與藥物的血漿濃度在此時達(dá)峰有關(guān)。本研究中,有3例患兒在2 h左右發(fā)生不良反應(yīng)。我們還發(fā)現(xiàn),在1 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的患者占24.1%,這些患者在藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度之前就出現(xiàn)了不良反應(yīng)。孟魯司特鈉引起神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時間和藥代動力學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系需要進(jìn)一步探究?,F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示,該類不良反應(yīng)的發(fā)生時間跨度很大,我們建議在服用孟魯司特鈉初期密切監(jiān)測患者的精神神經(jīng)狀態(tài),而對于長期服藥的患者,若出現(xiàn)了神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常,也不能排除是由孟魯司特鈉引起的可能性。
3.3 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及處理措施 29例患者中,輕者僅表現(xiàn)為心情煩躁、興奮、失眠,嚴(yán)重者可表現(xiàn)為抽搐、攻擊行為、抑郁癥狀,最嚴(yán)重的可導(dǎo)致自殺傾向。最常見的不良反應(yīng)為睡眠障礙,表現(xiàn)為入睡困難、夢境異常、睡眠不安及失眠等癥狀,與Marchand等[28]的研究結(jié)果相似。對于有精神性疾病史的患者,在使用孟魯司特鈉改善哮喘癥狀時,應(yīng)密切關(guān)注該藥引起的精神異?,F(xiàn)象,若出現(xiàn)精神癥狀的復(fù)發(fā)或加重,應(yīng)考慮可能與孟魯司特鈉有關(guān),并及時給予處理。兒童中出現(xiàn)興奮、躁動癥狀的比例達(dá)75%,而成人僅為23.08%。de Vries等[29]認(rèn)為,兒童躁動發(fā)生率較高的原因可能因?yàn)閮和木Ω映渑?,而孟魯司特鈉正在緩解過敏的癥狀,父母可能將其解釋為異?;蚬粜孕袨?;李文靜等[30]認(rèn)為,有可能是因?yàn)閮和磉_(dá)能力差,不會描述其他癥狀。這提示我們應(yīng)對服用孟魯司特鈉的兒科患者給予較多專注,當(dāng)患兒出現(xiàn)異常興奮等行為時,要考慮到藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,提醒醫(yī)護(hù)人員引起重視,以免產(chǎn)生更為嚴(yán)重的危害。
本次調(diào)查,除1例轉(zhuǎn)歸不詳外,其他患者在停藥或減量后不良反應(yīng)癥狀均得到緩解,與李文靜等[30]的臨床研究基本一致,說明停藥是處理該不良反應(yīng)的主要措施。而在FDA的警告[4]和Wallerstedt等[27]的研究中也有停藥后癥狀未緩解的病例,但并未給出進(jìn)一步的處理建議。因此,我們建議,患者在服用孟魯司特鈉期間若出現(xiàn)任何新的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀或原有癥狀加重,均應(yīng)立即停藥并盡快就醫(yī)。
3.4 孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 有研究表明,大腦中存在CysLT1受體,并且在特定病理條件下該受體的表達(dá)會增加[31]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),小部分孟魯司特鈉可跨過血腦屏障而進(jìn)入腦組織中[6,12]。Haarman等[32]認(rèn)為,孟魯司特鈉可引起較高的血腦通透性,并抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。Calapai等[3]推測,特異性阻斷CysLT1是孟魯司特鈉引起神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因。還有學(xué)者認(rèn)為,當(dāng)孟魯司特鈉與CysLT1受體結(jié)合時,會產(chǎn)生一氧化氮(Nitric oxide,NO),而NO對腦組織有毒性作用[33]。然而Biber等[34]和Wang等[35]的研究卻認(rèn)為,孟魯司特鈉可能引起血腦屏障通透性的抑制,Lynch等[36]的研究表明,大腦并不表達(dá)白三烯受體,因此上述機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。孟魯司特鈉導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制雖然尚不明確,但基于臨床報道的病例數(shù)量和不良反應(yīng)表現(xiàn)形式愈發(fā)增多,臨床用藥時加以警惕是十分必要的。
應(yīng)用孟魯司特鈉可誘發(fā)神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng),但其發(fā)病機(jī)制未明,還需要進(jìn)一步研究。由于該不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者的精神狀態(tài)不穩(wěn)定,建議醫(yī)生在開具處方時,仔細(xì)詢問患者的精神疾病史,考慮收益和風(fēng)險,制定最為安全有效的用藥方案。孟魯司特鈉誘發(fā)的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)可以發(fā)生于各個年齡段,且暴露時間長短不一,建議所有患者在服用該藥期間,若發(fā)生神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常反應(yīng),應(yīng)及時就醫(yī),給予處理。