黃 靜,蔣 凱,張 樂(lè),常 育

0 引言

壞死性筋膜炎是由細(xì)菌入侵皮下組織和筋膜引起的急性壞死性軟組織感染,具有起病急、發(fā)展迅速、破壞力強(qiáng)、病死率高等特點(diǎn),常伴有全身毒血癥,死亡率大約12%～35%[1]。疾病早期出現(xiàn)紅斑、腫脹、疼痛,中期因皮膚缺血出現(xiàn)水泡,危重患者可表現(xiàn)感染性休克和多器官功能障礙的癥狀及體征。早期徹底的清創(chuàng)引流以及抗感染治療至關(guān)重要。本文就1例壞死性筋膜炎抗感染治療進(jìn)行分析,并提出臨床藥師的用藥建議。

1 病例資料

患者,男,61歲,75 kg,因“外傷后右側(cè)前臂疼痛、腫脹2 d”于5月18日入院?，F(xiàn)病史:患者2 d前被孩子咬傷,傷及右前臂內(nèi)側(cè),右前臂疼痛、流血。昨日疼痛明顯加重,前臂腫脹明顯入院。急診以“前臂感染,骨筋膜室綜合征”收住入院。自發(fā)病以來(lái)患者神志清,精神差,無(wú)頭痛頭暈,無(wú)腹脹、腹部不適,無(wú)大小便失禁,飲食睡眠可。既往史:既往體健,否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等慢病史。體格檢查:T 37.8 ℃,P 150次/min,R 15次/min,BP 112/80 mmHg。右前臂腫脹明顯,有張力性水泡形成,水泡內(nèi)容物為血性,右前臂中段內(nèi)側(cè)有咬痕,膿性分泌物滲出,前臂感覺(jué)可,右手各指活動(dòng)可,末梢血運(yùn)可,橈動(dòng)脈搏動(dòng)有力。聽(tīng)診雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心律齊,未聞及病理性雜音。輔助檢查:5月18日降鈣素原(Procalcitonin,PCT)26.81 ng/ml,血常規(guī):白細(xì)胞16.87×109/L、血紅蛋白153 g/L、血小板261×109/L、中性粒細(xì)胞百分比95 %,肝腎功:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23 U/L,總膽紅素17.27 μmmol/L,肌酐79.67 μmmol/L。肌紅蛋白2 756 ng/ml,BNP 1 318 pg/ml。臨床診斷:1.右前臂感染;2.右前臂骨筋膜室綜合征;3.右上肢急性壞死性筋膜炎;4.感染性休克。

治療經(jīng)過(guò):患者入院后,完善相關(guān)檢查?；颊卟∏檫M(jìn)展迅速,右前臂腫脹明顯,有膿性分泌物滲出,入院當(dāng)天在全麻下行右上肢感染、急性壞死性筋膜炎切開(kāi)減張術(shù)。術(shù)中出現(xiàn)感染性休克,BP 80/40 mmHg,P 140～150次/min,T 39 ℃,術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。入科后快速補(bǔ)液擴(kuò)容,去甲腎上腺素維持血壓,血液濾過(guò)清除炎癥因子、保護(hù)臟器(每日8～12 h),營(yíng)養(yǎng)支持治療。替加環(huán)素50 mg q12h ivdrip(首劑加倍)聯(lián)合亞胺培南西司他丁1 g q8h ivdrip抗感染。5月21日術(shù)中分泌物培養(yǎng)示化膿性鏈球菌(見(jiàn)表1),停用亞胺培南西司他丁,繼續(xù)使用替加環(huán)素抗感染。肌紅蛋白268 ng/ml,BNP 614.6 pg/ml,停止血液凈化,在此期間患者有間斷發(fā)熱。5月22日患者T 38 ℃,血常規(guī):白細(xì)胞25.25×109/L、中性粒細(xì)胞百分比96.1%,PCT 6.25 ng/ml,肌酐60.95 μmol/L。患者PCT較前好轉(zhuǎn),但是血常規(guī)較前明顯升高,考慮抗感染治療效果不佳。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，臨床藥師建議調(diào)整抗菌藥物為青霉素鈉400萬(wàn)U,5次/d ivdrip聯(lián)合奧硝唑0.5 g qd ivdrip抗感染,臨床醫(yī)師采納該方案。之后患者體溫逐漸下降,5月25日患者T 36.7 ℃,血常規(guī):白細(xì)胞12.38×109/L、中性粒細(xì)胞百分比76.1 %,PCT4.16 ng/ml,肌酐45.15 μmol/L。血常規(guī)、PCT等感染指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn),且患者再未發(fā)熱。5月26日患者生命體征平穩(wěn),轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療。

表1 患者5月21日分泌物培養(yǎng)結(jié)果(KB法)

2 分析與討論

2.1 初始抗感染治療療效不佳分析 壞死性筋膜炎的早期徹底清創(chuàng)至關(guān)重要,研究表明，早期清創(chuàng)與不及時(shí)清創(chuàng)兩者死亡率分別為6%和25%[2],該患者入院后立即行清創(chuàng)術(shù)有利于去除滲出液,減少毒素吸收,減少細(xì)菌污染,加速肉芽組織生長(zhǎng)[3]。該患者是被孩子咬傷引起的壞死性筋膜炎,病原菌的主要來(lái)源是孩子口腔及患者皮膚表面的菌群,主要有葡萄球菌屬、鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、梭桿菌屬、放線菌屬等[4],早期使用廣譜的抗菌藥物是治療的輔助手段。2014年IDSA皮膚及軟組織治療指南中指出,壞死性筋膜炎感染的病原菌可能是鏈球菌、梭菌屬、需氧菌+厭氧菌引起的感染,應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物,該患者術(shù)后給予替加環(huán)素聯(lián)合亞胺培南西司他丁經(jīng)驗(yàn)性的抗感染治療,覆蓋可能的致病菌。

該患者術(shù)中出現(xiàn)感染性休克,肌紅蛋白高,入住ICU后給予血液凈化清除炎癥因子,CRRT對(duì)抗菌藥物的血藥濃度有一定的影響。一項(xiàng)研究納入了11例腹腔內(nèi)感染合并急性腎功能損傷使用CRRT的患者,考察替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及CRRT的清除率。結(jié)果顯示，CRRT對(duì)替加環(huán)素清除率是中等，約1.69～2.71 L/h,所以接受CRRT治療的患者無(wú)需調(diào)整劑量[5](該研究是基于腎功能不全時(shí)替加環(huán)素的清除率)。而該患者入院期間肝腎功正常,CRRT和腎臟都可能清除替加環(huán)素,雖然給予一個(gè)正常的劑量,但是可能會(huì)由于清除過(guò)多,導(dǎo)致血藥濃度降低。該患者分泌物培養(yǎng)是化膿性鏈球菌,熱病中指出，替加環(huán)素是治療鏈球菌的二線用藥。有報(bào)道10位健康受試者的皮膚水皰液中替加環(huán)素的AUC0-12h較血清約低26%,相對(duì)于血清分布,替加環(huán)素在皮膚中的分布更低[6]。替加環(huán)素對(duì)鏈球菌MIC50為0.03 mg/L,MIC90為0.06 mg/L[7],患者術(shù)后給予替加環(huán)素50 mg q12h,首劑加倍。但是臨床療效不佳,考慮可能的原因:一方面是替加環(huán)素由于清除的增加導(dǎo)致血藥濃度降低;另一方面是替加環(huán)素在皮膚軟組織中的分布較低,而該患者有嚴(yán)重的皮膚軟組織感染,可能會(huì)因?yàn)槠つw中替加環(huán)素低于有效的抑菌濃度,細(xì)菌不能全部清除，導(dǎo)致臨床療效不佳。文獻(xiàn)報(bào)道，替加環(huán)素雖然能有效地滲透皮膚、軟組織和腹腔內(nèi)器官,但它在肺和尿液中也有分布,有必要增加每日的劑量來(lái)達(dá)到有效的血清濃度，以提高療效[8]。

亞胺培南西司他丁對(duì)化膿性鏈球菌也有一定的抗菌活性,在腎功能正?；颊咧兄饕?jīng)腎臟代謝、尿液排泄,易被CRRT清除[9]。該患者亞胺培南西司他丁1 g q8h,雖然在正常的劑量范圍內(nèi),但是該患者肝腎功能正常,同時(shí)進(jìn)行CRRT,會(huì)進(jìn)一步加快亞胺培南西司他丁的清除,使血藥濃度降低,對(duì)化膿性鏈球菌的臨床療效不佳。

2.2 病原菌明確后抗菌藥物的選擇 患者組織引流液培養(yǎng)為化膿性鏈球菌,此時(shí)應(yīng)從經(jīng)驗(yàn)治療調(diào)整為針對(duì)該病原菌的治療,藥敏結(jié)果顯示,該病原菌對(duì)青霉素敏感。根據(jù)2014年IDSA皮膚軟組織感染診斷和處理的實(shí)踐指南推薦:嚴(yán)重的壞死性皮膚軟組織感染,在病原菌明確后,對(duì)于單一的鏈球菌感染,一線推薦青霉素聯(lián)合克林霉素,對(duì)于青霉素過(guò)敏的患者可選擇萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素[10]。雖然萬(wàn)古霉素、利奈唑胺對(duì)鏈球菌有很好的殺菌或抑菌活性,但是不主張首選,以免誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌株[11],同時(shí)青霉素更安全、經(jīng)濟(jì)。但是對(duì)青霉素過(guò)敏,或者是多重耐藥的鏈球菌推薦萬(wàn)古霉素或利奈唑胺。克林霉素的抗菌譜主要是G+球菌和厭氧菌,克林霉素與青霉素聯(lián)合加強(qiáng)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用,補(bǔ)充了對(duì)厭氧菌的抗菌活性。在芬蘭，克林霉素對(duì)化膿性鏈球菌的耐藥率是0.9%～9.2%[12],而亞洲的耐藥率高達(dá)94.2%[13],國(guó)外克林霉素耐藥率普遍較低,指南中推薦使用克林霉素用于化膿性鏈球菌感染,而國(guó)內(nèi)克林霉素耐藥率較高,該患者藥敏提示對(duì)克林霉素耐藥,因此未選擇克林霉素。該患者是孩子咬傷引起的壞死性筋膜炎,雖然細(xì)菌培養(yǎng)是化膿性鏈球菌,但是不排除口腔厭氧菌的感染,厭氧菌對(duì)送檢率要求較高,雖然此次未培養(yǎng)出厭氧菌,考慮到患者病情較重,青霉素只能覆蓋少數(shù)的厭氧菌,因此經(jīng)驗(yàn)性給予奧硝唑抗厭氧菌感染。

青霉素對(duì)化膿性鏈球菌高度敏感,可廣泛分布于組織、體液中,易透入有炎癥的組織。2014年IDSA指南推薦治療壞死性筋膜炎時(shí)青霉素劑量為200～400萬(wàn)U,q4～6h。說(shuō)明書(shū)推薦青霉素鈉最大日劑量2 000萬(wàn)U,靜脈滴注大劑量時(shí),可因腦脊液藥物濃度過(guò)高導(dǎo)致抽搐、肌肉陣攣、昏迷及嚴(yán)重精神癥狀等(青霉素腦病),同時(shí)因攝入大劑量鈉鹽而導(dǎo)致心力衰竭。該患者已停止血液濾過(guò)治療,肝腎功能正常,無(wú)需調(diào)整劑量,但感染較嚴(yán)重,因此給予青霉素鈉400萬(wàn)U，5次/d,ivdrip。

患者使用該方案治療3 d后體溫正常,血常規(guī)、PCT等感染指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn),在此期間未發(fā)生不良反應(yīng),說(shuō)明該方案有效。

3 討論

該患者為復(fù)雜皮膚軟組織感染,雖然替加環(huán)素、亞胺培南西司他丁可以用于治療復(fù)雜的皮膚軟組織感染,但是臨床治療效果不佳,分析可能的原因是該患者肝腎功能正常,但是同時(shí)進(jìn)行CRRT,替加環(huán)素、亞胺培南西司他丁的清除增加,導(dǎo)致療效欠佳?；颊叻置谖锱囵B(yǎng)是化膿性鏈球菌,選擇在炎性組織分布較廣的青霉素治療,即使是重癥的皮膚軟組織感染,青霉素對(duì)化膿性鏈球菌的臨床療效較好。臨床藥師利用自己掌握的藥學(xué)知識(shí),與醫(yī)師共同制定了安全、經(jīng)濟(jì)、有效的抗感染方案,取得了良好臨床療效。