袁 泉, 譚淑慧

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星型細(xì)胞病是一種以膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)抗體為標(biāo)志物的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其特異性IgG抗體已經(jīng)在患者和動(dòng)物身上被證實(shí)，這種抗體選擇性的作用于星型膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)纖維酸性蛋白，于2016年被首次報(bào)道[1,2]。其好發(fā)于40歲以上成人，也有兒童病例的報(bào)道，其臨床表現(xiàn)與成人相似[3]。通常急性或亞急性起病，病變部位多位于腦、腦膜、脊髓及視神經(jīng)，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、頭痛、腦病、不自主運(yùn)動(dòng)、癲癇、脊髓炎和視力異常等[1,2]，其病因及發(fā)病機(jī)制不明。本文通過(guò)對(duì)宣武醫(yī)院2018年-2020年收治的5例GFAP星型膠質(zhì)細(xì)胞病患者臨床資料進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討GFAP患者的臨床特點(diǎn)，為臨床醫(yī)師早期識(shí)別和診斷提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取5例2018年-2020年經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院診治的GFAP星型膠質(zhì)細(xì)胞病患者，5例患者均行腰穿檢查，應(yīng)用CBA檢測(cè)方法檢測(cè)腦脊液GFAP抗體陽(yáng)性確診。

1.2 研究方法 回顧分析5例GFAP星型膠質(zhì)細(xì)胞病患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體、腦脊液檢查、腦電圖、影像學(xué)檢查及治療方式。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 收集的5例GFAP星型膠質(zhì)細(xì)胞病患者中2例男性，3例女性。發(fā)病年齡最小為31歲，最大為78歲；病程多為亞急性起病，從50 d～6個(gè)月不等；臨床表現(xiàn)為肢體乏力(4例)、睡眠增多(3例)、發(fā)熱(3例)、記憶力下降(3例)、癲癇(1例)、肢體不自主抖動(dòng)(1例)、肢體麻木(1例)、尿便障礙(4例)、視物模糊(1例)，其中有1例以后頸枕及后背疼痛起病，1例出現(xiàn)視幻覺(jué)。

2.2 腦脊液結(jié)果 腦脊液常規(guī)檢查可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白含量不同程度的增高(見(jiàn)表1)；腦脊液免疫學(xué)化驗(yàn)檢查顯示多數(shù)患者出現(xiàn)腦脊液寡克隆區(qū)帶及腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性、24 h鞘內(nèi)合成率不同程度的增高(見(jiàn)表2)。

表1 腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果

表2 腦脊液免疫學(xué)化驗(yàn)結(jié)果

2.3 腦電圖結(jié)果 病例1：彌漫性異常視頻腦電圖(背景為慢活動(dòng)，尖波、尖慢復(fù)合波、不典型三相波混雜)；病例2：背景中混有稍多低幅慢波；病例3：未做；病例4：中度異常，全導(dǎo)可見(jiàn)大量中至高幅4～5 Hz慢波；病例5：全導(dǎo)較多低中幅慢波及快波，蝶骨偶見(jiàn)可疑尖波，符合腦炎表現(xiàn)。

2.4 影像學(xué)檢查結(jié)果 病例1：頭部核磁：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、半卵圓中心多發(fā)腔隙性腦梗死，部分軟化灶，右側(cè)上頜竇炎，右側(cè)小腦半球、基底節(jié)區(qū)微出血灶，雙側(cè)海馬萎縮；胸腰椎核磁：胸腰髓未見(jiàn)明確病變。病例2：頭部核磁：左側(cè)顳葉、雙側(cè)側(cè)腦室后角旁及胼胝體異常信號(hào)影，考慮：非腫瘤性病變，不除外腦炎；頸、胸、腰椎核磁：頸5-胸2水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)影；腰髓未見(jiàn)異常信號(hào)；應(yīng)用激素治療后復(fù)查：頭部核磁：雙側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)異常信號(hào)，左側(cè)為著。頸、胸椎核磁：脊髓內(nèi)未見(jiàn)明確病變。病例3：頭部核磁：未見(jiàn)明顯異常；頸髓+胸髓+腰椎核磁：C5-7、T7、T8水平脊髓可疑異常信號(hào)，炎癥待排；腰髓未見(jiàn)明顯異常；激素治療后復(fù)查：頸椎核磁：延髓、頸6、頸7平面脊髓異常信號(hào)，缺血？胸髓核磁：胸5水平髓內(nèi)異常信號(hào)。病例4：初次發(fā)病：頭部核磁：雙側(cè)內(nèi)顳葉異常信號(hào)，左側(cè)腦室旁及左額葉皮質(zhì)下缺血灶，輕度腦白質(zhì)變性；頸髓核磁：延髓-胸1水平脊髓條片狀異常信號(hào)；停藥后復(fù)發(fā)所見(jiàn)：胸髓平掃+增強(qiáng)：延髓-胸10水平脊髓異常信號(hào)(見(jiàn)圖1)；頭部核磁：雙側(cè)內(nèi)顳葉、左側(cè)島葉、橋腦、雙側(cè)基底節(jié)、側(cè)腦室周?chē)惓Ｐ盘?hào)(見(jiàn)圖2)。病例5：頭部核磁：左側(cè)海馬鉤回、前連合、雙額葉內(nèi)側(cè)、扣帶回多發(fā)異常信號(hào)；頸胸核磁：頸髓及胸髓內(nèi)未見(jiàn)異常信號(hào)。

圖1 延髓-胸10水平脊髓異常信號(hào)；圖2：雙側(cè)內(nèi)顳葉、左側(cè)島葉、橋腦、雙側(cè)基底節(jié)、側(cè)腦室周?chē)惓Ｐ盘?hào)

2.5 治療及預(yù)后 5例患者均給予激素治療，癥狀均不同程度改善(見(jiàn)表3)。

表3 治療方案及預(yù)后

3 討 論

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)星型細(xì)胞病是一種少見(jiàn)的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前關(guān)于本病的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要診斷要點(diǎn)有：(1)急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)為腦膜、腦、脊髓、視神經(jīng)受累或各種癥狀的組合；(2)典型MRI可見(jiàn)腦室旁線樣放射狀強(qiáng)化和(或)脊髓長(zhǎng)節(jié)段受累伴中央強(qiáng)化；(3)腦脊液GFAP抗體陽(yáng)性；(4)腦活體組織檢查提示小血管周?chē)装Y伴小膠質(zhì)細(xì)胞活化；(5)類(lèi)固醇激素治療有效；(6)排除其他可能疾??；在我們搜集的這5例患者中，發(fā)病年齡從31～78歲不等，男性2例，女性3例，病程最短者50 d，最長(zhǎng)者6個(gè)月。腦脊液檢查顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白定量均升高、免疫學(xué)化驗(yàn)異常，證實(shí)了GFAP星型膠質(zhì)細(xì)胞病為免疫機(jī)制介導(dǎo)的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。這與文獻(xiàn)報(bào)道的相一致[2]。我們搜集的這5例患者中，第2例和第5例患者腦脊液及血清中均檢測(cè)到GFAP-IgG抗體，第2例患者臨床表現(xiàn)為頸及后背疼痛、意識(shí)障礙、行走困難及雙手麻木，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為頸椎病，未給予特殊治療，后逐漸出現(xiàn)雙手不自主抖動(dòng)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)血糖增高，于內(nèi)分泌科住院治療，血糖控制良好出院，但雙手不自主抖動(dòng)未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。出院后患者逐漸出現(xiàn)意識(shí)模糊、不認(rèn)識(shí)家人、語(yǔ)無(wú)倫次，間斷發(fā)熱，伴行走困難，再次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，完善腰穿檢查顯示腦脊液蛋白及細(xì)胞數(shù)均升高，行頭部及脊髓MRI檢查示左側(cè)顳葉、雙側(cè)側(cè)腦室后角旁及胼胝體異常信號(hào)，不除外腦炎，頸5及胸2脊髓內(nèi)可見(jiàn)長(zhǎng)節(jié)段異常信號(hào)，考慮炎性脫髓鞘病變。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予激素治療，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。后患者因出現(xiàn)雙手麻木就診于我院，化驗(yàn)?zāi)X脊液及血清GFAP-IgG抗體陽(yáng)性，繼續(xù)予以激素治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。第5例患者臨床表現(xiàn)為乏力、睡眠增多及反應(yīng)遲鈍，首先于內(nèi)分泌科就診，血糖控制良好出院。后患者癥狀仍進(jìn)行性加重，就診于我院，完善頭部核磁示：海馬鉤回、前連合、雙額葉內(nèi)側(cè)、扣帶回多發(fā)異常信號(hào)，腦脊液及血清GFAP-IgG抗體陽(yáng)性，給予患者激素沖擊治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院。以上2例患者的診治過(guò)程提示GFAP星型膠質(zhì)細(xì)胞病患者的臨床癥狀缺乏特異性，患者可因肢體乏力就診于多個(gè)科室，從而延誤了患者的正規(guī)診治，也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外這2例患者均存在血糖異常，而其余3例腦脊液GFAP-IgG抗體陽(yáng)性，血清陰性的患者，血糖均正常，提示血清GFAP抗體可作為預(yù)測(cè)自身免疫性糖尿病的新型生物學(xué)標(biāo)志物，這與文獻(xiàn)報(bào)道的一致[4]。

GFAP-IgG抗體有時(shí)與NMDA-R IgG、AQP4-IgG及MOG共存，此種情況常見(jiàn)于合并畸胎瘤的患者。Lennon等人的研究顯示，34%的患者合并腫瘤，這其中66%的患者在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病2 y內(nèi)出現(xiàn)[1,2]。最常見(jiàn)的腫瘤為卵巢畸胎瘤，其他少見(jiàn)腫瘤包括腺癌(乳腺、肺、卵巢、子宮內(nèi)膜、食道癌和腎癌)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胸腺瘤、多形性腮腺瘤、膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、小細(xì)胞癌和類(lèi)癌[2,5～7]。我們搜集的這5例患者，全部送檢NMDA-R、AQP4及MOG相關(guān)抗體檢測(cè)，結(jié)果均為陰性，且到目前為止未發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在，也可能與病例數(shù)少，隨訪時(shí)間尚短有關(guān)。其它非神經(jīng)元抗體包括抗核抗體(ANA)、抗干燥綜合征抗體(SSA及SSB)及抗雙鏈DNA抗體等[5]。本組病例1化驗(yàn)抗核抗體譜示：Nrnp/Sm抗體陽(yáng)性()、抗Sm抗體弱陽(yáng)(+)、抗Ro-52抗體強(qiáng)陽(yáng)()。病例5抗核抗體結(jié)果為核顆粒型1∶100。提示免疫因素在GFAP星型細(xì)胞病中起了一定作用，但具體機(jī)制目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

GFAP星型細(xì)胞病患者的影像學(xué)表現(xiàn)多為非特異性的，最為常見(jiàn)的是沿中線分布的T2加權(quán)像上高信號(hào)的病灶，增強(qiáng)后可見(jiàn)病灶有強(qiáng)化，其次為軟腦膜、室管膜強(qiáng)化。特征性的影像學(xué)改變?yōu)榇怪庇谀X室的血管周?chē)€性放射狀強(qiáng)化，脊髓病變多為長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎[1,6]。且這種強(qiáng)化在經(jīng)過(guò)治療后會(huì)消失，病理顯示為腦膜炎和小血管周?chē)?，提示?qiáng)化是由于釓從受損的血腦屏障滲漏所致[5]。治療后，血腦屏障迅速修復(fù)，強(qiáng)化消失。腦PET顯像可顯示與MRI異常區(qū)域相對(duì)應(yīng)的高代謝。我們報(bào)道的第2例患者，在應(yīng)用激素治療后復(fù)查脊髓核磁病灶消失，復(fù)查頭部核磁病灶較前明顯縮小，第5例患者行PET檢查顯示：左側(cè)海馬溝回、前聯(lián)合、雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)、扣帶回異常信號(hào)葡萄糖代謝增高，考慮顱內(nèi)原發(fā)病變(炎性？)。與文獻(xiàn)報(bào)道一致。與AQP4-IgG病變相比，GFAP星型膠質(zhì)細(xì)胞病患者的脊髓病變病變邊界比較模糊，脊髓腫脹較少見(jiàn)，且強(qiáng)化主要表現(xiàn)為脊髓中央管斑點(diǎn)狀強(qiáng)化或軟腦膜強(qiáng)化。

腦電圖表現(xiàn)缺乏特異性，本組搜集的5例患者中有4例腦電圖均表現(xiàn)為不同程度的慢波，這4例患者頭部核磁均證實(shí)有顱內(nèi)病變，提示腦電圖異常與顱內(nèi)受累部位之間可能有一定關(guān)聯(lián)性。

GFAP患者的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí)。急性期治療一般包括大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換等。長(zhǎng)期治療包括口服類(lèi)固醇和免疫抑制劑。大約70%的患者對(duì)類(lèi)固醇治療反應(yīng)良好。部分患者在激素減量過(guò)程中或停藥后復(fù)發(fā)。本組搜集的5例患者起始均應(yīng)用了大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療，后逐漸序貫為口服治療，出院時(shí)癥狀均有不同程度的好轉(zhuǎn)，病例3以小便困難及雙下肢無(wú)力入院，病程中有癲癇發(fā)作，經(jīng)激素沖擊治療后，患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但該患者雙下肢無(wú)力癥狀未見(jiàn)改善，且該患者肌電圖檢查示周?chē)窠?jīng)損害，這在既往文獻(xiàn)中未見(jiàn)明確報(bào)道，是否與GFAP抗體有關(guān)，有待于進(jìn)一步探討。另外，病例4第一次發(fā)病后在潑尼松減量至10 mg時(shí)自行停藥致疾病復(fù)發(fā)，再次入院后重新啟動(dòng)大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療，癥狀再次好轉(zhuǎn)，提示本病對(duì)大劑量糖皮質(zhì)激素較敏感，病情平穩(wěn)后仍不宜快速停藥。但藥物應(yīng)用的總療程目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。

綜上所述，GFAP星形細(xì)胞病是一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其病因、病理、機(jī)制、診斷和治療等方面有待進(jìn)一步研究。