李 秀, 羅 璨, 李 妍, 吳遠(yuǎn)玨, 熊 婷，4△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院醫(yī)院護(hù)理部,武漢 430030 2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系,武漢 430030 3華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科,武漢 430022 4廣州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系,廣州 511436

近年來(lái)，由于人們生育觀念的改變、生活環(huán)境的變化和生活壓力的增加等原因使得人工流產(chǎn)或者自然流產(chǎn)的發(fā)生率不斷增加，從而導(dǎo)致越來(lái)越多初產(chǎn)孕婦存在多次懷孕的經(jīng)歷。但是無(wú)論哪種形式的妊娠驟然終止都是對(duì)女性正常生理妊娠過(guò)程的非正常阻斷，對(duì)婦女的身心健康尤其是生殖功能會(huì)帶來(lái)一定程度的不良影響。本研究基于同濟(jì)出生隊(duì)列項(xiàng)目，采用前瞻性隊(duì)列研究的方法探討育齡婦女既往孕次對(duì)初產(chǎn)孕婦妊娠結(jié)局的影響，為預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生提供參考，也為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年3月至2020年1月參加同濟(jì)出生隊(duì)列，孕周<16周且有生育意愿并能隨訪至妊娠結(jié)局的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠、經(jīng)產(chǎn)；②患有嚴(yán)重臟器功能障礙或惡性腫瘤等重大疾??；③失訪、異常妊娠、自發(fā)或人工流產(chǎn)、死胎及死產(chǎn)；④孕次、產(chǎn)次及妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)診斷、新生兒出生體重或新生兒出生孕周等資料不完整。本研究已獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有調(diào)查對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 采用前瞻性出生隊(duì)列研究方法，收集研究對(duì)象人口學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)信息和臨床特征資料，并追蹤研究對(duì)象妊娠結(jié)局資料。

1.2.2 暴露因素 無(wú)既往懷孕史孕婦為非暴露組，有既往懷孕史的孕婦為暴露組。

1.2.3 混雜因素 孕婦孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、身高、年齡、教育水平、家庭月人均收入、孕期增重(gestational weight gains，GWGs)、孕前飲酒、吸煙習(xí)慣等。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 采用GDM、早產(chǎn)、巨大兒、低出生體重兒(Low birth weight，LBW)、大于胎齡兒(large for gestational age，LGA)、小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)等不良妊娠結(jié)局作為結(jié)局指標(biāo)。GDM診斷參考國(guó)際糖尿病與妊娠關(guān)系研究協(xié)會(huì)2010年發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。于孕24～28周期間行2 h口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后，空腹血糖、1 h負(fù)荷血糖、2 h負(fù)荷血糖的上限值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L，三項(xiàng)指標(biāo)中任何一個(gè)指標(biāo)達(dá)到或超出上限值即被診斷為GDM。早產(chǎn)兒定義為出生孕周<37周的活產(chǎn)嬰兒。SGA和LGA按照出生體重和孕周分類(lèi)，新生兒出生體重低于同性別、相同孕周的第10百分位數(shù)為SGA，大于第90百分位數(shù)為L(zhǎng)GA[2]。按出生體重分類(lèi)，新生兒出生體重<2500 g為L(zhǎng)BW，≥4000 g則診斷為巨大兒。

1.3 質(zhì)量控制

①在調(diào)查問(wèn)卷設(shè)計(jì)階段，由項(xiàng)目專(zhuān)家進(jìn)行問(wèn)卷的初步設(shè)計(jì)，征求同領(lǐng)域內(nèi)其他專(zhuān)家意見(jiàn)和建議并根據(jù)預(yù)調(diào)查反饋的問(wèn)題進(jìn)行修訂。對(duì)重要的暴露指標(biāo)和結(jié)局變量均有明確定義和診斷的標(biāo)準(zhǔn)。②資料的收集階段，由預(yù)防醫(yī)學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的碩士或博士研究生完成。所有研究生均經(jīng)過(guò)統(tǒng)一的培訓(xùn)并考核合格。調(diào)查問(wèn)卷的每個(gè)問(wèn)題采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。③問(wèn)卷的錄入階段,收集的問(wèn)卷使用Epidata 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并設(shè)立質(zhì)控程序進(jìn)行雙人雙錄入，并對(duì)錄入的問(wèn)卷進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性；同時(shí)通過(guò)邏輯校對(duì)等手段對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢驗(yàn)，以確保每次錄入的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人群的基本特征

本研究共納入1686名孕婦進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，孕婦民族主要為漢族，占98.0%。孕婦平均年齡為(28.4±3.0)歲，且25～30歲的孕婦1118名，占比66.3%；30～35歲的孕婦356名，占比21.1%；25歲以下孕婦162名，占比僅9.6%；35歲以上孕婦50名，占比3.0%。孕前BMI平均值為(20.9±2.9)kg/m2，其中孕前BMI正常孕婦(18.5～24.0 kg/m2)占68.6%，孕前BMI<18.5 kg/m2孕婦占18.1%，超重以及肥胖(BMI≥24.0 kg/m2)孕婦占13.3%。本調(diào)查人群47.5%孕婦具有本科及以上學(xué)歷，大專(zhuān)/職大學(xué)歷占32.6%，高中/中專(zhuān)學(xué)歷及以下者占19.9%。家庭月人均收入在5000元以下的孕婦占14.2%；10000元及以上的占28.7%。3.3%孕婦懷孕前有吸煙習(xí)慣；6.2%孕婦孕前有飲酒習(xí)慣。72.8%的孕婦為初次妊娠。

本研究根據(jù)孕婦既往孕次，將調(diào)查對(duì)象分為2組(0次和≥1次)，比較基線特征。結(jié)果顯示，兩組人群的年齡、受教育程度、孕前吸煙、飲酒習(xí)慣上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。人群的基本特征詳細(xì)信息見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象基本特征[n(%)]

2.2 妊娠結(jié)局

本研究人群平均分娩孕周為(39.4±1.4)周，孕婦孕期平均體重增長(zhǎng)(15.6±4.9)kg，新生兒平均出生體重(3298.2±443.7)g，其中男性占比51.5%，發(fā)生GDM、早產(chǎn)、LBW、巨大兒、SGA、LGA分別為261、70、64、89、113和185例，發(fā)生率分別為15.5%、4.2%、3.8%、5.3%、6.7%和11.0%。結(jié)果顯示，不同孕次的兩組人群的孕期增重、妊娠周期、新生兒出生身長(zhǎng)、性別、GDM、早產(chǎn)、LBW和SGA的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但是兩組新生兒出生體重和巨大兒、LGA的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 研究對(duì)象妊娠結(jié)局特征

2.3 既往孕次對(duì)初產(chǎn)孕婦孕期增重、妊娠周期和新生兒出生體重、身長(zhǎng)的影響

運(yùn)用廣義線性模型分析既往孕次對(duì)孕期增重、妊娠周期和新生兒出生體重、身長(zhǎng)的影響，在單因素和多因素模型中均顯示，既往孕次不會(huì)影響孕期增重、妊娠周期和新生兒出生身長(zhǎng)(均P>0.05)。但是既往孕次≥1次的孕婦分娩的新生兒體重高于無(wú)既往孕史的孕婦(P<0.05)。在調(diào)整孕婦年齡、孕前BMI、受教育程度、家庭經(jīng)濟(jì)收入、孕前吸煙習(xí)慣、孕前飲酒習(xí)慣、孕期體重增加、產(chǎn)次后，既往孕次≥1次的孕婦分娩的新生兒體重增加70.7(95%CI：22.9～118.5)g，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，見(jiàn)表3。

表3 既往孕次對(duì)初產(chǎn)婦妊娠結(jié)局的廣義線性回歸分析

2.4 既往孕次與初產(chǎn)孕婦不良妊娠結(jié)局的關(guān)系

采用Logistic回歸分析既往孕次與GDM、早產(chǎn)、LBW、巨大兒、SGA、LGA等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。如表4所示，單因素分析結(jié)果顯示婦女既往孕次是LGA和巨大兒的危險(xiǎn)因素，調(diào)整孕婦年齡、孕前BMI、受教育程度、家庭經(jīng)濟(jì)收入、孕前吸煙習(xí)慣、孕前飲酒習(xí)慣、孕期體重增加后發(fā)現(xiàn)既往孕次依然是LGA和巨大兒的危險(xiǎn)因素。與既往孕0次的孕婦相比較，既往懷孕≥1次的孕婦發(fā)生巨大兒和LGA的風(fēng)險(xiǎn)分別是1.6(95%CI：1.0～2.6)和1.7(95%CI：1.2～2.4)。但是調(diào)整前后都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)既往孕次增加對(duì)SGA和LBW具有保護(hù)作用，也不是GDM和早產(chǎn)的影響因素。

表4 既往孕次對(duì)初產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的Logistic回歸分析

3 討論

本研究基于同濟(jì)出生隊(duì)列采用前瞻性隊(duì)列研究的方法探討了初產(chǎn)婦既往孕次與多個(gè)妊娠結(jié)局的關(guān)系。本研究顯示既往孕次與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。一項(xiàng)納入國(guó)內(nèi)外35項(xiàng)研究的Meta分析研究認(rèn)為有既往孕史是GDM的危險(xiǎn)因素[3]，本研究結(jié)論與之不一致。但是上述研究可能由于各文獻(xiàn)來(lái)源不同、樣本含量相差也較大，納入的文獻(xiàn)中使用的GDM篩查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同以及可能存在文獻(xiàn)選擇偏倚等原因，在一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性，造成較大異質(zhì)性。因此，關(guān)于既往孕次與GDM的關(guān)系還有待更多大樣本人群研究的進(jìn)一步探索。本研究還發(fā)現(xiàn)既往孕次與早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論基本一致[4]。

本研究顯示，新生兒出生體重隨著婦女既往孕次增加顯著增加[70.7(22.9，118.5)g,P=0.004]。既往研究也表明，隨著孕次增多，新生兒出生體重隨之增加[5-7]，與本研究結(jié)論基本一致。本研究中新生兒平均出生體重為(3298.2±443.7)g，大于全國(guó)7大區(qū)域23個(gè)省市自治區(qū)共有的63個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)2011～2014年出生的單胎活產(chǎn)兒出生體重[(3232±555)g][8]。GDM、早產(chǎn)、LBW、巨大兒、SGA、LGA的發(fā)生率分別為15.5%、4.2%、3.8%、5.3%、6.7%和11.0%。除SGA外[9]，LGA、LBW及巨大兒發(fā)生率均低于全國(guó)平均水平[10-12]。

本研究表明，既往孕次增加會(huì)加大LGA和巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與國(guó)內(nèi)外的其他研究結(jié)果一致[7，13-15]。張鈺[6]的研究顯示，孕次≥2次是LBW發(fā)生的保護(hù)性因素，而本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)既往孕次增加會(huì)降低分娩SGA和LBW的風(fēng)險(xiǎn)，提示婦女既往孕次增加不僅不會(huì)降低SGA和LBW的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)還會(huì)增加LGA和巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是上述研究并沒(méi)有調(diào)整產(chǎn)次對(duì)結(jié)論的影響。事實(shí)上大量研究表明產(chǎn)次是SGA和LBW的保護(hù)因素[7，16-18]，而本研究只研究既往孕次對(duì)初產(chǎn)婦妊娠結(jié)局的影響，排除了產(chǎn)次的影響，因而造成本研究與上述研究結(jié)論不一致。提示對(duì)于有多次妊娠經(jīng)歷孕婦，產(chǎn)前更應(yīng)該充分評(píng)估胎兒體重，給予合理的產(chǎn)前營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)，避免營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，以降低發(fā)生巨大兒和LGA的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，有既往孕史的初產(chǎn)婦其后代出生體重和發(fā)生LGA及巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)均較初孕產(chǎn)婦高。其生物學(xué)機(jī)制可能是有既往孕史的孕婦在以往妊娠期間為促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)而引起的一系列生理變化并未完全逆轉(zhuǎn)，為后續(xù)妊娠的建立和發(fā)展打下了一定的生理基礎(chǔ)[19-20]。例如有既往孕史的初產(chǎn)婦負(fù)責(zé)輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)子宮胎盤(pán)的血流量比沒(méi)有妊娠史孕婦更大[21-22]。而且，一些結(jié)構(gòu)因素可能會(huì)限制首次懷孕的孕婦子宮容量[23]，而有既往懷孕史的孕婦子宮大小和蛋白質(zhì)含量后續(xù)會(huì)增加[20]。

本文采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，樣本量較大，能一定程度上較好地驗(yàn)證暴露與結(jié)局的關(guān)系。不過(guò)研究對(duì)象來(lái)源于參與同濟(jì)出生隊(duì)列的孕婦，該人群存在受教育程度普遍較高等特征，可能存在一定選擇偏倚，并不能代表所有孕婦的真實(shí)情況，因此可能影響研究結(jié)果外推。此外，盡管本研究在分析暴露與結(jié)局關(guān)系時(shí)有對(duì)研究對(duì)象的基線指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，但并未考慮在妊娠過(guò)程中可能存在的所有其他影響因素。因此，本研究所得結(jié)論未來(lái)還需進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上所述，本研究認(rèn)為既往孕次不會(huì)影響初產(chǎn)婦孕期增重、妊娠周期、后代出生身長(zhǎng)、GDM和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是既往孕次是初產(chǎn)婦后代出生體重偏高的重要影響因素。相關(guān)部門(mén)及臨床工作人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)孕產(chǎn)婦孕次等信息的收集與管理，積極探索和消除其他相關(guān)危險(xiǎn)因素，有針對(duì)性地做好產(chǎn)前保健和健康教育工作，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。