王山云 羅頌平 曾誠(chéng) 曾建峰 陳思達(dá) 劉耀平

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的效果。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)醫(yī)學(xué)信息系統(tǒng)（WF）、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、 Embase、Pubmed、Coehrane Library自建庫(kù)至2020年3月28日的中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征文獻(xiàn)，用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量、RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入文獻(xiàn)9篇，共1063例患者（對(duì)照組519例，試驗(yàn)組544例），中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征能顯著提高總有效率（P<0.01），改善血清FSH、LH、E2水平（P<0.01），改善kupperman評(píng)分（P<0.01），不良反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組為3.44%，對(duì)照組為8.52%。結(jié)論：中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征在提高總有效率、改善性激素水平、改善kupperman評(píng)分，降低不良反應(yīng)等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】 圍絕經(jīng)期綜合征;芬嗎通;中藥meta分析;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

【中圖分類號(hào)】R259 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A ? ?【文章編號(hào)】1007-8517（2021）11-0051-07

Abstract：Objective Toevaluatethe effect of traditional Chinese medicine combined with femoston on perimenopausal syndrome.Methods A computer search for relevant articles was run on China National Knowledge Infrastrucure，Wanfang Data，VIP China Science and Technology Journal database，Chinese Biomedical Literature Database，Pubmed，Embase.Retrieval time limit was from the database— established year to March 28th，2020.Two reviewers assessed the methodological quality according to Cochrane Systematic Review independently.Meta analysis was performed with RevMan 5.3 software.Results A total of 9 articles involving 1063 patients were included（544 in the experimental group，519 in the control group）.Chinese medicine combined with femoston for perimenopausal syndrome could significantly improve the total effective rate（P<0.01），improve follicle-stimulating hormone level（P<0.01）、luteinizing hormone level（P<0.01）、and estriol level（P<0.01），andimprove the Kuppermanscore（P<0.01）. The incidence of adverse drug reactions was 3.44% in the experimental group and 8.52% in the control group.Conclusions Chinese medicine combined with femoston has an advantage in the treatment of perimenopausal syndrome over femoston alone in total effective rate，improving sex hormone levels，improve the Kupperman score，and reducing the risk of adverse drug reaction.

Keywords：Perimenopausal Syndrome;Femoston;Meta Analysis;Systematicreview

圍絕經(jīng)期綜合征是女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)卵巢功能減退，激素水平隨之下降而引發(fā)的一系列異常證候[1]，主要表現(xiàn)有潮熱出汗、睡眠障礙、精神情緒異常、泌尿生殖道問(wèn)題等近期癥狀及骨質(zhì)疏松、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響中老年女性生命質(zhì)量及生理心理健康[2-3]。據(jù)聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2030年全世界圍絕經(jīng)期女性將超過(guò)12億[4]。目前圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病機(jī)制不明確，一般應(yīng)用補(bǔ)充激素治療，但長(zhǎng)期服用可引起不良反應(yīng)[5]。近年來(lái)有報(bào)道[6]表明中藥治療能有效緩解圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀。研究[7]發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征患者，可改善患者臨床癥狀和性激素水平，提高臨床療效和生活質(zhì)量，且較為安全。本研究試運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床試驗(yàn)，為臨床治療提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái) （VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、Cochrane Library、Pubmed、 Embase自建庫(kù)至檢索日2020年3月28日的文獻(xiàn)。中文檢索詞為圍絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)前后諸證、更年期綜合征、芬嗎通、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝、中藥、中醫(yī)藥、中草藥等，英文檢索詞為perimenopausal syndrome、Syndrome， Premenstrual、femoston、ChineseMedicine、Chinese Herbal。

1.2 文獻(xiàn)選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用隨機(jī)對(duì)照研究;②試驗(yàn)組為中藥聯(lián)合芬嗎通，對(duì)照組為單用芬嗎通;③結(jié)果分析涉及有效率、臨床治愈率、血清卵泡刺激素（FSH）、血清雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）、kupperman評(píng)分其中一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能獲得完整的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)篩應(yīng)用EndNoteX9文獻(xiàn)管理器。 2名評(píng)價(jià)員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立執(zhí)行，對(duì)提取的資料進(jìn)行交叉核對(duì)，討論不一致的意見。利用Cochrane評(píng)估治療偏倚風(fēng)險(xiǎn)，偏倚原因分析包含分配隱藏、隨機(jī)分配、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、報(bào)告選擇性、退出與失訪、及其他。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類效果統(tǒng)計(jì)分析用比值比OR，效應(yīng)量95%置信區(qū)間（CI），連續(xù)型數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（MD），I2評(píng)估異質(zhì)性程度，I2 ≤50% 異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型;I2>50% 異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，最終納入文獻(xiàn)9篇，均為中文，如圖1所示。累計(jì)1063例受試者，試驗(yàn)組544例，對(duì)照組519例，見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)均有不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如圖2、圖3所示。9篇文獻(xiàn)均提及不良反應(yīng)，明確不良反應(yīng)53例，試驗(yàn)組3.44%（16例）、對(duì)照組8.52%（37例），見表2。

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 總有效率比較 研究[8，10，13-15]比較中藥+芬嗎通與芬嗎通的總有效率，組間異質(zhì)性不明顯（P=0.77，I2=0%）。用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組總有效率顯著高于單純芬嗎通組[OR=1.17，95%CI（1.09，1.25），Z=4.61（P<0.0001）]。如圖4所示。繪制總有效率偏倚“倒漏斗圖”，如圖5所示，可見結(jié)果相對(duì)對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不明顯。

2.3.2 血清卵泡刺激素（FSH） 水平比較 共有8篇文獻(xiàn)分析治療前后的血清FSH水平，組間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=99%），選隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善FSH水平[SMD=-11.6，95%CI（-20.20，-2.97），Z=2.64（P=0.008）]。如圖6所示。敏感性分析剔除一項(xiàng)研究[7]，組間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=98%），選固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組的總有效率仍顯著高于單純克齡蒙治療組。如圖7所示。

2.3.3 血清黃體生成激素（LH） 水平比較 共有7篇文獻(xiàn)分析治療前后血清LH水平，各組間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=99%），選固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善LH水平[SMD=0.54，95%CI（0.41，0.68），Z=7.93（P<0.00001）]。如圖8所示。

2.3.4 血清雌二醇（E2） 水平比較 共有8篇文獻(xiàn)研究分析治療前后血清E2水平，各組間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=99%），用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善E2水平[SMD=-7.95，95%CI（-8.84，-7.06），Z=17.51（P<0.00001）]。如圖9所示。

2.3.5 kupperman評(píng)分比較 5項(xiàng)研究[7，9，12，13，15]比較治療前后的kupperman評(píng)分，各組間存在異質(zhì)性（P=0.00004，I2=80%），用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善kupperman評(píng)分[WMD=-1.06，95%CI（-1.43，-0.70），Z=5.70（P<0.00001）]。如圖10所示。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征在圍絕經(jīng)期尤為多見，目前沒(méi)有有效針對(duì)性藥物。西醫(yī)治療多采用激素替代療法。芬嗎通為雌孕激素的復(fù)方制劑，能較有效改善患者臨床癥狀，但長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[16]，停藥后復(fù)發(fā)率比較高。

該病在中醫(yī)學(xué)屬于“絕經(jīng)前后諸證”，又稱“臟燥”“百合病”。《內(nèi)經(jīng)》記載：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”。其主要發(fā)病病機(jī)是七七之年，腎精漸虧，沖任二脈虛衰，耗傷腎中精氣。此外，精血同源，肝血不足，肝失條達(dá)，情志不暢，故肝郁血虛病機(jī)也較為常見[17]。藥理學(xué)研究[18-19]表明補(bǔ)腎類中藥有類雌激素樣作用，能夠調(diào)節(jié)女性的下丘腦-垂體-卵巢軸功能，進(jìn)而改善卵巢功能，可改善圍絕經(jīng)患者因雌激素波動(dòng)或減低帶來(lái)的一系列生理及心理癥狀，進(jìn)而廣泛應(yīng)用于本病的治療過(guò)程中。研究[20-24]報(bào)道，中藥可從調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，調(diào)整機(jī)體中樞與植物神經(jīng)系統(tǒng)，抑制卵巢細(xì)胞凋亡等多環(huán)節(jié)治療圍絕經(jīng)期綜合征。利用Meta分析處理研究為臨床研究提供循證的醫(yī)學(xué)證據(jù)正逐漸被廣泛應(yīng)用[25]。

本研究搜索中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的報(bào)道，最終納入文獻(xiàn)9篇，總計(jì)1063例患者，用Cochrane協(xié)作網(wǎng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量以及Meta分析，結(jié)果表明中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征能夠更好的提高臨床總有效率，改善患者血清FSH、血清LH、血清E2水平，改善kupperman評(píng)分，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組為3.44%，對(duì)照組8.52%，說(shuō)明中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征更有優(yōu)勢(shì)，可減少用藥風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究檢索國(guó)內(nèi)外的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)未查到國(guó)外文獻(xiàn)，研究?jī)H反映國(guó)內(nèi)運(yùn)用中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的情況;納入文獻(xiàn)每篇患者60～220例（未行樣本量預(yù)測(cè)），樣本集中在浙江、河北、河南、四川等省份，有地域局限性。納入9篇文獻(xiàn)中運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法的僅3篇，所有文獻(xiàn)均未報(bào)道脫失情況，療程不一致，中醫(yī)證型、處方及用量不一致。文獻(xiàn)治愈率作為結(jié)局指標(biāo)僅有3篇。以上情況在今后的研究中應(yīng)給予重視。綜上所述，本研究證實(shí)了中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征有明顯優(yōu)勢(shì)，但仍需國(guó)內(nèi)外多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)，并按照循證標(biāo)準(zhǔn)，提高文獻(xiàn)質(zhì)量，為臨床診治提供更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2020-11-19 編輯：劉 斌）