張茂霞,馬 宏,趙立科

(1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院兒科,太原 030001,2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科;*通訊作者,E-mail:xiaoyuanma@163.com)

IgAV原名為過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura, HSP),是一種伴有免疫球蛋白、補(bǔ)體沉積的白細(xì)胞破裂性血管炎,它通常累及皮膚小血管、胃腸道、關(guān)節(jié)和腎臟[1]。雖然IgAV的預(yù)后一般良好,但可能出現(xiàn)危及生命的情況,包括消化道出血和終末期腎臟疾病。腎臟受累程度決定預(yù)后,研究顯示20%-80%的患兒會在發(fā)病后的4-6周內(nèi)累及腎臟[2],IgAV腎損害所引發(fā)的臨床問題相當(dāng)復(fù)雜,且越來越受到人們重視,考慮到其治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性,需要進(jìn)一步研究以早期識別累及腎臟的患兒。由于早期使用激素及免疫抑制劑可能有助于改善臨床結(jié)果,因此需要一個可靠的指標(biāo)來盡早診斷,進(jìn)而預(yù)測病情的嚴(yán)重程度,從而減少手術(shù)干預(yù)的風(fēng)險,是因?yàn)镃1q、Cys-C可以預(yù)測早期腎損害及相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度,包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡糖尿病等自身免疫性疾病、高血壓等循環(huán)系統(tǒng)疾病、代謝綜合征[3-6]。國內(nèi)外對IgAV患者以上指標(biāo)與腎損害的關(guān)系進(jìn)行的研究較少,本次觀察的目的是探究IgAV患兒血清補(bǔ)體C1q、C3、C4及Cys-C水平變化及臨床意義;并分析其預(yù)測該疾病病情的嚴(yán)重程度,以便早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、及時治療以及密切隨訪以早期提醒臨床醫(yī)師病情嚴(yán)重程度以改善預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年1月期間山西省太原市山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科收治的IgAV患兒180例,其中腎損害型73例,非腎損害型107例。入選標(biāo)準(zhǔn):IgAV的診斷符合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會(EULAR/PRINTO/PRES)[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn):①單純皮膚紫癜;②關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛;③胃腸道受累(黑便、嘔血等);④腎臟受累(血尿:紅細(xì)胞>5個/HP,蛋白尿:蛋白尿濃度≥30 mg/dl)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等其他自身免疫性疾病;②住院過程中剛開始是皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道受累,之后出現(xiàn)腎臟受累;③合并高血壓等循環(huán)系統(tǒng)其他疾病;④有長期服用免疫抑制、激素等藥物史;⑤其他血管炎性疾病及其他疾病導(dǎo)致的腎臟疾病。依據(jù)臨床特征是否累及腎臟將IgAV患兒分為兩組:腎損害組IgAV患兒73例,男32例,女41例,年齡3-13歲,平均(7.76±3.23)歲,病程6-27 d,平均(13.13±5.00)d;非腎損害組107例,男62例,女45例,年齡2-15歲,平均(8.26±3.22)歲,病程3-18 d,平均(10.68±3.17)d,單純皮膚型48例,關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛34例,腹型25例。兩組性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)規(guī)定,得到山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn),并取得了所有患者的知情同意。

1.2 標(biāo)本采集、檢測方法及觀察指標(biāo)

抽取IgAV患兒清晨空腹靜脈血5 ml,置于促凝管中;于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科4 ℃下0.5 h內(nèi)進(jìn)行離心處理,收集上清液,放置于-20 ℃的環(huán)境下保存待測。取待檢樣本,監(jiān)測方法為散射免疫比濁法和比色法,用美國Beckman Coulte全自動生化分析儀AU5800A檢測血清補(bǔ)體C1q、C3、C4及Cys-C水平,分析以上指標(biāo)與IgA血管炎的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的比較

腎損害組補(bǔ)體C1q、C3、C4及Cys-C水平均高于非腎損害組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

表1 2組補(bǔ)體C1q、C3、C4及Cys-C水平比較

2.2 血清補(bǔ)體C1q、Cys-C及其聯(lián)合預(yù)測IgAV腎損害的ROC曲線分析

血清補(bǔ)體C1q、Cys-C預(yù)測IgAV腎損害的ROC曲線分析,補(bǔ)體C1q、Cys-C為檢驗(yàn)變量,腎損害組為狀態(tài)變量,繪制ROC曲線,當(dāng)補(bǔ)體C1q、Cys-C及二者聯(lián)合檢測最佳截斷值為188.5 mg/L,0.705 mg/L和0.551時,預(yù)測IgAV腎損害的AUC分別為0.961,0.630,0.962;95%的可信區(qū)間為0.932-0.989,0.546-0.713,0.933-0.991,均有一定的診斷價值,敏感度分別為82.2%,68.5%和87.7%,特異度分別為100%,52.3%和91.0%(見表2及圖1)。

圖1 血清補(bǔ)體C1q和Cys-C預(yù)測IgAV腎損害的ROC曲線圖Figure 1 ROC curves of serum complement C1q and Cys-C in predicting renal damage of IgAV

表2 血清補(bǔ)體C1q和Cys-C預(yù)測IgAV腎損害的ROC曲線分析

3 討論

補(bǔ)體是一類具有酶活性、可自我調(diào)控的多肽鏈蛋白質(zhì),補(bǔ)體系統(tǒng)是主要參與固有免疫和獲得性免疫(T細(xì)胞免疫重塑)的早期階段,可增強(qiáng)對微生物的攻擊或清除[8]。補(bǔ)體C1q由巨噬細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生,是補(bǔ)體C1的一個亞基,可調(diào)控各種免疫細(xì)胞,在維持機(jī)體免疫耐受有著重要作用。正常生理狀態(tài)下,補(bǔ)體C1q的激活可以有效清除免疫復(fù)合物、凋亡細(xì)胞及小體,使得機(jī)體免疫應(yīng)答水平保持平衡,當(dāng)其出現(xiàn)功能障礙時,機(jī)體將無法維持穩(wěn)態(tài)[9]。

雖然IgAV腎損害病理生理學(xué)機(jī)制至今尚未完全清楚,但大部分學(xué)者認(rèn)為主要是免疫球蛋白抗體及補(bǔ)體等免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎,以中性粒細(xì)胞浸潤為主,患者主要通過小血管上皮下免疫復(fù)合物替代途徑激活補(bǔ)體,而IgAV腎損害患者主要通過凝集素結(jié)合途徑激活補(bǔ)體,患者體內(nèi)小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及周圍有C3、C5、C1q、IgG及IgM沉積于皮膚小血管和腎小球系膜的免疫復(fù)合物,血清中發(fā)現(xiàn)了參與凝集素結(jié)合通路的因子。這些成分能夠形成膜攻擊復(fù)合物,從而破壞靶細(xì)胞膜,提示C1q水平檢測將有助于診斷IgAV腎損害并可以反映疾病嚴(yán)重程度[10,11]。

迄今為止,公認(rèn)為C1q水平是聯(lián)合或單獨(dú)預(yù)測腎受累的指標(biāo),當(dāng)單獨(dú)檢查時,這些研究的結(jié)果是不一致的,例如張競文等[12]發(fā)現(xiàn)腎損害患者C1q水平明顯低于無腎損害患者,另一項(xiàng)研究結(jié)果與之相反,累及腎臟的患者補(bǔ)體C1q水平顯著高于對照組[13],由于關(guān)于C1q水平變化和腎損害的關(guān)系目前國內(nèi)外研究較少,腎臟受累發(fā)生率較低,可能是不一致的原因,需要更大樣本量及深入探討其機(jī)制來明確其確切關(guān)系,研究顯示C1q與狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎損害等病情嚴(yán)重程度高度相關(guān)[3-5],我們的研究結(jié)果表明,IgAV累及腎臟的患者補(bǔ)體C1q水平顯著高于非腎損害組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),腎損害組中IgAV腎損害患兒C1q的ROC曲線下面積高(AUC>0.5),敏感性和特異性高,與黃玉萍等[13]報道一致,C1q與病情嚴(yán)重程度可能有一定的關(guān)系,是目前臨床一種評價早期腎損傷的標(biāo)志物。

CysC是一種由氨基酸殘基組成的非糖基化堿性蛋白的小分子物質(zhì),機(jī)體所有的核細(xì)胞均可以表達(dá),因此能夠自由透過腎小球?yàn)V膜,幾乎全部在近曲小管能夠被重新吸收,故每天的分泌量恒定,故CysC不會受到性別、年齡和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境等其他因素的影響,所以其血液含量較穩(wěn)定,有報道稱IgAV腎損害患者CysC進(jìn)入血液循環(huán)可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞自由基清除,引起大量的自由基產(chǎn)生致腎臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,使細(xì)胞膜的完整性遭到破壞而導(dǎo)致腎小球功能受損,導(dǎo)致腎功能減退[14,15],Cys-C的增加已被證明與各種疾病的不良預(yù)后相關(guān),如高血壓腎損害、代謝綜合征[6]。在我們的研究中,IgAV患兒腎損害組中CysC水平高于非腎損害組(P<0.05),腎損害組中IgAV腎損害患兒CysC的ROC曲線下面積高(AUC>0.5),與袁婷婷等[16]研究結(jié)果大致相同,正常人體內(nèi),該值水平升高,代表機(jī)體腎小球受損。聯(lián)合C1q檢測的AUC值、敏感性均明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),總之我們研究表明此兩項(xiàng)參數(shù)對于輔助診斷IgAV腎損害具有重要的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述,這項(xiàng)研究有幾個局限性。首先,在我們的研究中缺乏健康對照,需要進(jìn)一步按照病情嚴(yán)重程度進(jìn)行多分組、長期隨訪以及多中心收集更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步探究相關(guān)參數(shù)的臨床實(shí)用價值。其次我們無法獲得累積發(fā)病率的統(tǒng)計分析。以幫助確定在不同環(huán)境下對IgAV進(jìn)行最有效的預(yù)防和管理。但是我們是橫斷面研究,通過橫斷面分組研究也可盡早發(fā)現(xiàn)IgAV腎臟損害,通過早期治療以改善預(yù)后。