張 妍 周冬梅 鹿 莉 宋遠(yuǎn)園 殷寒秋 殷松樓

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以產(chǎn)生自身抗體和免疫復(fù)合物為特征的慢性多系統(tǒng)疾病，多見于育齡期女性，但可發(fā)生于任何年齡。50歲以后起病稱為晚發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(LSLE)，具有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)[1]。其起病隱匿，疾病活動(dòng)度較低，但常合并肺部并發(fā)癥[2～4]。其中，間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)是最常見的肺部并發(fā)癥。據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，LSLE合并ILD的發(fā)生率是普通SLE患者的2～3倍，且ILD發(fā)病隱蔽，臨床癥狀不典型，易漏診、誤診，早期難以識(shí)別，發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，預(yù)后不佳[4]。本研究選取111例LSLE患者，比較62例LSLE合并ILD患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、肺部影像學(xué)特征，探究其相關(guān)危險(xiǎn)因素，以早期識(shí)別發(fā)現(xiàn)ILD，早期干預(yù)、改善預(yù)后。

對象與方法

1.研究對象:入選標(biāo)準(zhǔn)：收集 2011年4月～2020年4月筆者醫(yī)院風(fēng)濕免疫科臨床資料完整的LSLE住院患者，所有患者發(fā)病年齡均>50歲，符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。間質(zhì)性肺病(ILD)的診斷符合2002年美國胸科協(xié)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)肺病國際多學(xué)科共識(shí)和2012年ATS/ERS更新的ILD分類標(biāo)準(zhǔn)[6，7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除藥物性狼瘡及皮膚性狼瘡；②排除各種感染(心內(nèi)膜炎、肺結(jié)核)或腫瘤；③排除合并其他結(jié)締組織病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎等)；④排除其他繼發(fā)性ILD，包括感染、腫瘤等。

2.分組方法：根據(jù)HRCT是否合并ILD分為兩組，即LSLE-ILD組和LSLE-NILD組。LSLE-ILD組共62例，LSLE-NILD組共49例。

3.觀察指標(biāo)：(1)人口學(xué)特點(diǎn)：性別、年齡、吸煙史。(2)臨床表現(xiàn)：臨床癥狀(發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、光過敏、雷諾現(xiàn)象、口干眼干、口腔潰瘍)，合并系統(tǒng)受累(肝功能損傷、狼瘡性腎炎、血細(xì)胞下降、神經(jīng)精神性狼瘡)。(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：抗核抗體(ANA)、抗dsDNA抗體(dsDNA-Ab)、抗Sm抗體(Sm-Ab)、抗RNP抗體(SSA-Ab)、抗磷脂抗體(APLs-Ab)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗SSA抗體(SSA-Ab)、抗SSB抗體(SSB-Ab)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、C3、C4、血常規(guī)和尿常規(guī)。

4.HRCT評(píng)定方法：使用Brilliance iCT256層螺旋極速CT(荷蘭飛利浦公司)進(jìn)行肺部掃描，掃描的范圍從胸廓入口到肺底，吸氣末開始掃描。掃描條件為管電壓：120～130kV，層厚1.25mm。兩名副主任以上醫(yī)師共同閱片判斷。

5.疾病活動(dòng)度：應(yīng)用SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)判斷患者的病情活動(dòng)度， 0～4分為基本無活動(dòng),5～9分為輕度活動(dòng)，10～14分為中度活動(dòng)，≥15分為重度活動(dòng)[8]。

結(jié) 果

1.人口學(xué)特點(diǎn)：LSLE-ILD組患者平均發(fā)病年齡為67.2±9.2歲，LSLE-NILD組患者平均發(fā)病年齡為64.4±8.9歲，LSLE-ILD組年齡高于LSLE-NILD組(P<0.05)，LSLE-ILD組吸煙史高于LSLE-ILD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者男性比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥：LSLE-ILD組雷諾現(xiàn)象發(fā)生率高于LSLE-NILD組(P<0.05)， SLEDAI評(píng)分高于LSLE組-ILD(P<0.05)；兩組患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、皮疹、脫發(fā)、光過敏、口腔潰瘍、口干、眼干及關(guān)節(jié)痛比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LSLE-ILD組狼瘡性腎炎發(fā)生率低于LSLE-NILD組(P<0.05)； 兩組患者合并肝功能損傷、血液系統(tǒng)損害、神經(jīng)精神性狼瘡、抗磷脂抗體綜合征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，詳見表1。

表1 LSLE-ILD組和LSLE-NILD組臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥比較

3.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：LSLE-ILD組ANA、dsDNA-Ab、RNP-Ab、SSA-Ab陽性率、ESR、CRP,較LSLE-NILD組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者Sm-Ab陽性率、SSB-Ab陽性率、APLs-Ab陽性率、IgG、低補(bǔ)體血癥、RF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 LSLE-ILD組和LSLE-NILD組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

4.LSLE合并ILD相關(guān)危險(xiǎn)因素：采用Logistic單因素分析發(fā)現(xiàn),吸煙史、雷諾現(xiàn)象、RNP-Ab、SSA-Ab陽性率是LSLE合并ILD的相關(guān)危險(xiǎn)因素。Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn),SSA-Ab陽性的LSLE患者易合并ILD,詳見表3。

表3 LSLE合并ILD相關(guān)危險(xiǎn)因素

5.HRCT：在LSLE-ILD中，影像學(xué)表現(xiàn)以網(wǎng)格影多見，其次是磨玻璃影，最常見的HRCT分型為非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，其次是普通型間質(zhì)性肺炎(UIP),詳見圖1、圖2。

圖1 LSLE-ILD影像學(xué)表現(xiàn)

圖2 LSLE-ILD的HRCT分型UIP.普通型間質(zhì)性肺炎；NSIP.非特異性間質(zhì)性肺炎；LIP.淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎；COP.隱源性機(jī)化性肺炎； RB-ILD.呼吸性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺疾??；AIP.急性間質(zhì)性肺炎

討 論

SLE是一種累及多器官的自身免疫性疾病，常見于育齡期女性，50歲后起病者較為少見，臨床被稱為LSLE。肺臟作為SLE常見累及器官，其受累可發(fā)生于疾病的各個(gè)階段。常見的肺部受累包括胸膜炎、胸腔積液、ILD、肺動(dòng)脈高壓及狼瘡性肺炎等。其中臨床上常見的是胸膜炎與ILD[9]。SLE相關(guān)ILD是自身抗體及免疫復(fù)合物在肺血管的沉積，再逐步累及肺部實(shí)質(zhì)和間質(zhì)部分，導(dǎo)致肺部組織纖維蛋白樣壞死，反復(fù)損傷修復(fù)后形成的肺部纖維化，在早期難以識(shí)別，往往通過肺HRCT發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不佳。有研究顯示LSLE合并ILD較50歲前發(fā)病的SLE多見，發(fā)生率為10.1%～32.0%[10]。本研究收集的LSLE合并ILD的發(fā)生率為55.9%，較既往研究更高，可能與所收集的患者均為住院病例、病情較重相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)LSLE-ILD吸煙史、雷諾現(xiàn)象發(fā)生率較LSLE-NILD高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吸煙史是ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往流行病學(xué)研究一致[11]。而雷諾現(xiàn)象作為一種由于血管痙攣而導(dǎo)致血流減少的癥狀，可發(fā)生在全身多個(gè)部位，當(dāng)肺部小血管反復(fù)發(fā)生痙攣時(shí)易導(dǎo)致缺血、損傷、再修復(fù)，從而導(dǎo)致肺的纖維化。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)LSLE-ILD組紅細(xì)胞沉降率、CRP升高，SLEDAI高，提示LSLE合并ILD患者疾病活動(dòng)度高，雷諾現(xiàn)象與炎性因子促進(jìn)ILD的發(fā)生，與既往報(bào)道一致[12]。此外Medhat等[2]研究顯示ILD在SLE患者中發(fā)病較為隱蔽，往往無呼吸道癥狀，故常出現(xiàn)漏診。本研究中兩組患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證明ILD發(fā)病的隱匿性。

SSA-Ab是一種自身免疫異常所產(chǎn)生的免疫球蛋白，最常見于干燥綜合征，也常出現(xiàn)于SLE患者血清中，被認(rèn)為與神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷相關(guān)，有研究顯示高效價(jià)SSA-Ab易造成肺實(shí)質(zhì)損傷，與ILD發(fā)病密切相關(guān)[13，14]。本研究SSA-Ab陽性是LSLE合并ILD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，可作為ILD發(fā)病的預(yù)測因子。RNP-Ab最早出現(xiàn)于混合結(jié)締組織病中，同時(shí)也會(huì)見于SLE患者中，已有Kim等[15]報(bào)道抗RNP-Ab與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病密切相關(guān)。本研究中RNP-Ab陽性是合并ILD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，可能與雷諾現(xiàn)象相關(guān)，有研究顯示，雷諾現(xiàn)象引起的缺血、缺氧可催化機(jī)體生成抗RNP抗體，而抗RNP抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物后，增加血液黏度，進(jìn)一步加重雷諾現(xiàn)象，二者相輔相成，共同促使ILD的發(fā)生、發(fā)展[16]。

ILD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肺部組織活檢，因?yàn)橛袆?chuàng)性檢查，創(chuàng)傷大，患者難以接受，故現(xiàn)一般以肺部HRCT結(jié)合肺功能及臨床表現(xiàn)為診斷依據(jù)，早期影像學(xué)以條索影、磨玻璃影、小葉間隔增厚為主，晚期CT可見網(wǎng)格與蜂窩樣改變。在本研究的LSLE-ILD中，有8例以肺部表現(xiàn)(胸悶、憋喘)為首發(fā)癥狀，HRCT的影像學(xué)表現(xiàn)以網(wǎng)格影多見，其次為磨玻璃影，進(jìn)一步提示ILD發(fā)病的隱匿性，發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于疾病中晚期，干預(yù)治療效果不佳。有研究顯示肺部HRCT表現(xiàn)類型與肺組織活檢結(jié)果高度一致，故本研究人群根據(jù)HRCT表現(xiàn)分型，LSLE-ILD以NSIP為主，占62.9%，其次是UIP，占25.8%。UIP對治療反應(yīng)不敏感，提示LSLE合并ILD者預(yù)后不佳[17]。

綜上所述，LSLE合并ILD常見，常出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，疾病活動(dòng)度高，抗RNP抗體、SSA抗體陽性的LSLE患者應(yīng)早期行HRCT檢查排查ILD可能，以期早期識(shí)別、早期治療、改善預(yù)后。本研究以住院患者為研究對象，單中心、樣本量小，未對危險(xiǎn)因素與HRCT分型進(jìn)行相關(guān)分析。