GnRH-a 對子宮內膜異位癥患者卵巢功能及基質血流的影響

丘廣紅 周鳳 冼柳彬 吳慶莉 張偉 李孟鉞

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMS)是指有活性的內膜細胞種植在子宮內膜以外的位置并生長、浸潤、反復出血,可形成結節(jié)及包塊,是引起痛經、慢性盆腔痛和不孕的主要原因,嚴重影響患者的日常生活和工作質量,危害患者身心健康［1］,目前子宮內膜異位癥的主要治療方式為手術治療［2］,但子宮內膜異位癥患者多為生育期婦女,需要保留其生育功能,因此保守性手術治療和藥物治療對這部分患者具有重要的意義［3］。GnRH-a 是目前公認治療子宮內膜異位癥最有效的藥物［4］,本研究通過從性激素水平及彩色超聲多普勒兩方面入手,引入卵巢基質血流的評估手段,多方位對卵巢功能進行評價,分析探討GnRH-a 對子宮內膜異位癥卵巢儲備功能的影響,以期指導臨床診療?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年6 月在本院就診的120 例子宮內膜異位癥患者。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組60 例。對照組年齡23～45 歲、平均年齡(34.4±4.2)歲,平均體質量指數(shù)(BMI)(24.2±2.9)kg/m2,平均病程(14.54±8.03)個月；觀察組年齡18～44 歲、平均年齡(33.1±3.7)歲,平均BMI(24.0±2.7)kg/m2,平均病程(14.38±8.10)個月。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。納入標準：①符合《2015 年子宮內膜異位癥診治指南》中關于子宮內膜異位癥的診斷標準；②年齡18～45 歲；③無合并惡性腫瘤患者；④近期無應用相關藥物治療者；⑤無合并精神疾病患者；⑥知情同意并愿意配合本研究者。排除標準：①診斷不明確者；②伴有其他原因引起的不孕者；③伴惡性腫瘤及全身嚴重感染者；④伴嚴重肝腎功能不全者；⑤伴精神疾病者；⑥過敏體質者；⑦病例資料不全者；⑧妊娠或哺乳期女性；⑨未取得知情同意者。

1.2 治療方法 對照組在月經第5 天給予米非司酮口服治療,12.5 mg/次,1 次/d。觀察組于月經第2 天開始腹前壁皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球,3.75 mg/次,1 次/28 d。兩組治療3 個月,隨訪6 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療前后性激素指標、卵巢基質血流指標以及妊娠結局、不良反應發(fā)生情況。血液檢驗：所有患者分別于治療前和治療后第1、3、6 個月經周期的第2 天,未使用任何激素類藥物情況下早上空腹抽取靜脈血5 ml,離心后取血清,采用發(fā)光免疫分析系統(tǒng),分別測定FSH、LH、E2、P 等血清性激素水平。超聲檢驗：所有患者分別在治療前及治療后的第1、3、6 個月經周期的第5 天行彩超檢測卵巢基質血流,采用Voluson 730 彩色多普勒超聲診斷儀,多普勒探頭頻率為7.5 MHz。取樣容積1 mm,傘擴角度120°。先觀察子宮和附件的一般情況,然后進行血流測量,用彩色顯像顯示卵巢基質動脈,記錄RI、S/D、PI、PSV。同時在超聲下測量卵巢的長、寬、厚徑,根據(jù)橢圓形求體積公式(體積=長×寬×厚×π/6)計算OV、AFC。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后性激素指標比較 兩組治療前血清FSH、FSH/LH、E2、P 水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者的FSH、FSH/LH、E2均低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者治療后P 比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后性激素指標比較()

表1 兩組患者治療前后性激素指標比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組患者治療前后卵巢基質血流指標比較 兩組治療前RI、S/D、PI、PSV 及卵巢OV、AFC 比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者RI、S/D 水平較治療前降低,PSV、AFC、OV 水平較治療前升高,且觀察組患者的RI、S/D 低于對照組,PSV、OV、AFC高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。對照組RI、S/D、PI、PSV、OV、AFC 治療前后比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療前后PI 比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后卵巢基質血流指標比較()

表2 兩組患者治療前后卵巢基質血流指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組治療后妊娠結局比較 治療后,觀察組正常妊娠率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組流產率、異位妊娠率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組妊娠結局比較 ［n(%)］

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 給藥期間,觀察組出現(xiàn)潮熱2 例,盜汗2 例,陰道干澀3 例,乳房疼痛1 例,不良反應發(fā)生率為13.3%(8/60),患者癥狀均輕微,對癥處理后好轉,不影響治療；對照組出現(xiàn)惡心4 例、乏力2 例,不良反應發(fā)生率為10.0%(6/60),患者癥狀均輕微,可自行緩解,不影響治療。兩組不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

近年來,隨著生活節(jié)奏的加快和剖宮產等子宮手術增加等原因,子宮內膜異位癥發(fā)病率上升,導致越來越多的婦女面臨生育難題,給患者身心健康造成巨大損傷并增加個人及社會的醫(yī)療經濟負擔。子宮內膜異位癥導致的低生育能力一直是當前的研究熱點,其發(fā)病機制尚不完全清晰,研究顯示可能與卵巢儲備功能下降有關。有文獻報道［5］,約10%的不孕癥患者是由卵巢儲備功能下降導致的。李安吉［6］研究指出子宮內膜異位癥患者的卵巢反應降低及獲卵數(shù)減少,同時存在卵巢以外損害卵母細胞質量的因素,導致卵母細胞受精能力、卵裂能力降低,是子宮內膜異位癥相關性不孕的主要原因之一。卵巢儲備功能的評估指標有很多,包括年齡、基礎性激素水平、細胞因子、超聲檢查、卵巢刺激試驗等,其中超聲檢查在評估卵巢儲備功能中具有重要的價值［7］。劉三英等［8］指出彩色多普勒超聲能直觀、細致地顯示卵巢內部狀況,其相關參數(shù)可為臨床評估卵巢儲備功能提供良好參考價值。超聲可測定AFC、OV 和卵巢最大平面的平均卵巢直徑(MOD)。毛書霞等［9］研究提出當AFC≤7 時,提示卵巢儲備功能下降。Gibreel 等［10］研究得出OV＜3 cm3預示卵巢儲備功能下降。在臨床檢測中,還可應用MOD法測定代替測定OV,有數(shù)據(jù)顯示其相關性達90%,當MOD＜20 mm 時,認為胚胎移植結局較差。卵巢血管的彎曲和曲折形成了高阻力血流,卵巢動脈的血流波形為脈動型,為低速高阻型,目前有三種指數(shù)被絕大多數(shù)研究者用來評估被測血管收縮期和舒張期血流狀態(tài)的變化［11］：RI 可直接反映對血流的阻力,PI 表示血管壁的彈性,間接反映了對血流的阻力,其優(yōu)點就是不受夾角度數(shù)的影響。卵巢間質PSV 也具有評估卵巢儲備功能的價值,有研究指出卵巢儲備功能下降的患者,比卵巢儲備正常的患者,竇卵泡數(shù)和卵巢間質動脈峰值流速明顯都低。Engmann 等［12］曾提出卵巢儲備功能不良患者PSV＜10 cm/s。此外,基礎性激素水平也是臨床常用的卵巢功能重要的評估指標之一,基礎FSH 水平升高提示卵巢儲備功能下降,FSH＜10 IU/L 為正常,可能卵巢正常反應,FSH 為10～15 IU/L,預示卵巢低反應,FSH＞20 IU/L 提示卵巢功能衰退。

目前治療子宮內膜異位癥的藥物主要有常規(guī)藥物［非甾體類抗炎藥(NSAID)、孕激素和復方口服避孕藥］和新興藥物［GnRH-a、芳香化酶抑制劑(AI)、選擇性孕激素受體調節(jié)劑(SPRMs)、選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)、抗血管生成藥物以及抗氧化劑］［13,14］,其中米非司酮治療子宮內膜異位癥的臨床療效顯著［15］,米非司酮聯(lián)合孕三烯酮治療子宮內膜異位癥的效果顯著,能提高患者的妊娠率,且安全性高［16］。本研究用米非司酮作為對照組有對比價值。王亞莉等［17］研究子宮內膜異位癥不孕患者腹腔鏡術后醋酸曲瑞普林、米非司酮、孕三烯酮輔助治療效果比較,得出結論術后予醋酸曲瑞普林治療子宮內膜異位癥不孕患者療效最佳,可提高患者術后受孕幾率,妊娠結局更好,不良反應更低。另有研究表明術后予以GnRH-a 治療,能有利于改善盆腔內環(huán)境,抑制炎癥因子對胚胎的影響,提高妊娠率［18］。

GnRH-a 治療子宮內膜異位癥的療效已得到大量研究的證實。促性激素釋放激素(GnRH)是下丘腦分泌的10 肽激素,是神經、免疫、內分泌三大調節(jié)系統(tǒng)相互聯(lián)系的重要信號分子,對生殖調控具有重要意義。其受體分布廣泛,除垂體外包括子宮肌層、子宮內膜、卵巢、胎盤、乳腺等,GnRH-a 是人工合成的GnRH 類似物,其生物效應較天然GnRH 高百倍,初次用藥后有短暫的“點火效應”,之后大幅降低FSH 和LH,從而降低機體雌激素水平,使異位病灶組織退化、萎縮,從而緩解子宮內膜異位癥的相關癥狀及預防復發(fā)［19］。使用GnRH-a 后FSH 明顯降低,說明GnRH-a 對卵巢功能有保護作用,使用GnRH-a 后卵巢基質血流亦發(fā)生明顯變化,血管阻力指數(shù)下降,峰值流速增加,說明卵巢血流灌注增加,微循環(huán)良好,有助于提高卵巢功能,用藥后卵巢體積及竇卵泡數(shù)增加,進一步說明卵巢功能改善,由此可見GnRH-a 藥物是通過調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢內分泌軸和改善卵巢基質血流兩個方面來提高卵巢功能的,至于兩方面是互為因果關系還是主次關系則有待進一步研究。本研究結果顯示,GnRH-a能有效的降低血FSH、LH、E2水平,同時在影響卵巢的基質血流中降低RI 和S/D 及升高PI、PSV、AFC、OV,有可能是GnRH-a 藥物可使卵巢處于暫時性的休眠狀態(tài),保護了卵巢的功能,改善了卵巢的儲備功能,從而提高子宮內膜異位癥患者的妊娠率。

綜上所述,GnRH-a 能有效降低子宮內膜異位癥患者的激素水平,對卵巢基質血流有積極影響,能有效提高卵巢的儲備功能,提高妊娠率,改善癥狀,提升臨床療效,值得臨床推廣運用。