何夢(mèng)婕，賈 萍，高 巖，諶介秀

（四川省婦幼保健院，四川 成都 610041）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫介導(dǎo)、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織疾病，主要發(fā)病人群為育齡婦女?？沽字C合征（APS）以血栓形成或病理妊娠為主要臨床特征，胎盤(pán)血管的血栓導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全，與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、死胎、子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)［1］。據(jù)報(bào)道，20% ～ 35% 的 SLE 患者會(huì)繼發(fā) APS［2］。與單純的 SLE 相比，SLE 伴 APS 動(dòng)脈 ／靜脈血栓形成、流產(chǎn)和死產(chǎn)發(fā)生率均明顯更高［3］。妊娠期血小板減少發(fā)生率為 7% ～12%［4］，常見(jiàn)原因有妊娠期（特異性）血小板減少和免疫相關(guān)性血小板減少，后者包括原發(fā)性免疫相關(guān)性血小板減少和由潛在疾?。ㄈ鏏PS）或藥物暴露導(dǎo)致的繼發(fā)性免疫性血小板減少等。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南建議，需使用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療SLE 伴APS［5］。血小板減少患者使用小劑量阿司匹林和低分子肝素存在出血風(fēng)險(xiǎn)和治療矛盾。臨床不僅要鑒別血小板減少的原因，還需找到合適的治療方案，以減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在此，分析探討了臨床藥師參與1 例SLE 伴APS 合并妊娠期血小板減少患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以及抗凝與抗血小板治療方案的制訂?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，30 歲，身高 159 cm，體質(zhì)量 61 kg。因“停經(jīng) 30＋5周，發(fā)現(xiàn)血小板減少 2＋周”于 2020 年 11 月25 日入院。

現(xiàn)病史：育齡期女性，孕2 產(chǎn)0，G2P0，平素月經(jīng)周期規(guī)律，約 27 d，末次月經(jīng)日期為2020 年 4 月 24 日。因SLE 伴APS，孕前及孕期規(guī)律服用“硫酸羥氯喹片（每次0.2 g，每日 2 次），環(huán)孢素軟膠囊（每次 75 mg，每日 2 次），醋酸潑尼松片（每次 10 mg，每日 1 次），阿司匹林腸溶片（每次 75 mg，每日 1 次）”，孕 5＋周開(kāi)始皮下注射依諾肝素鈉注射液（每次4 000 IU，每日1 次）進(jìn)行治療。定期產(chǎn)檢，唐氏篩查、胎兒四維彩超、胎兒心臟彩超、糖耐量試驗(yàn)結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。孕早、中期測(cè)血小板計(jì)數(shù)（PLT）正常，于 122 ×109～208 ×109／L 范圍內(nèi)波動(dòng)，每2 個(gè)月規(guī)律復(fù)查血常規(guī)。入院前2 周復(fù)查血常規(guī)，PLT 降至71×109／L。因常規(guī)服用醋酸潑尼松片，臨床醫(yī)師未作其他特殊處理。隨后每3 d 監(jiān)測(cè)血小板，輔助檢查示PLT 37×109／L，遂入院治療。

既往史：2016 年診斷為 SLE，2018 年孕 7＋周自然流產(chǎn)1 次，本次風(fēng)濕免疫專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估病情穩(wěn)定后備孕。孕前查抗磷脂抗體示，抗心磷脂抗體免疫球蛋白G（ACL － IgG）21.56 U ／mL，抗 β2糖蛋白 1（抗 β2GP1）抗體 38.78 RU ／mL，均高于正常值。

紅細(xì)胞沉降率（ESR）21 mm／h，抗雙鏈 DNA 抗體（anti－dsDNA）3.08 IU ／mL，補(bǔ)體 C31.29 g／L，尿蛋白陰性，結(jié)果均無(wú)明顯異常。無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。

體格檢查：入院時(shí)生命體征平穩(wěn)，體溫36.6 ℃，心率89 次 ／分，呼吸 20 次 ／分，血壓 119 ／70 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），全身皮膚黏膜無(wú)紅斑、瘀斑、出血點(diǎn)。

輔助檢查：PLT 37×109／L，D－二聚體1.53 mg／L。

入院診斷：G2P0＋130＋5周宮內(nèi)孕單活胎；SLE；APS；血小板減少。

2 藥物治療經(jīng)過(guò)

患者系SLE 伴APS 合并妊娠期血小板減少，入院后即組織風(fēng)濕免疫科、血液科、臨床藥學(xué)相關(guān)人員會(huì)診。臨床藥師對(duì)所用藥物進(jìn)行藥品不良反應(yīng)（ADR）評(píng)價(jià)并運(yùn)用4T′s 評(píng)分對(duì)依諾肝素鈉進(jìn)行評(píng)價(jià)，排除血小板減少由依諾肝素鈉注射液等引起，結(jié)合血液科會(huì)診意見(jiàn)，考慮為繼發(fā)性免疫性血小板減少的可能性較大。因其PLT 過(guò)低，臨床藥師建議將依諾肝素鈉注射液更換為磺達(dá)肝癸鈉注射液，且劑量減半，每次1.5 mg、每日1 次，停用阿司匹林腸溶片，調(diào)整醋酸潑尼松片每次30 mg、每日1 次，繼續(xù)口服硫酸羥氯喹片、環(huán)孢素軟膠囊。11 月28 日（入院第 4 日），復(fù)查血常規(guī)示 PLT 31 × 109／L，加用靜脈注射用人免疫球蛋白2.4 g（每日1 次，連用5 d），行升血小板治療。12 月3 日（入院第9 日），復(fù)查血常規(guī)示 PLT 62 × 109／L。12 月 6 日（入院第 12 日），查 PLT 為81×109／L，D －二聚體為 1.36 mg／L，患者經(jīng)磺達(dá)肝癸鈉注射液抗凝治療后，凝血指標(biāo)基本穩(wěn)定，胎兒各項(xiàng)指標(biāo)正常，主管醫(yī)師囑其出院。出院后，患者繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉注射液每次1.5 mg、每日 1 次，至分娩前 5 d［6］，硫酸羥氯喹片每次 0.2 g、每日 2 次，環(huán)孢素軟膠囊每次75 mg、每日2 次至分娩，醋酸潑尼松片每次 30 mg、每日 1 次，33＋4周時(shí)血小板稍有下降，增加潑尼松片劑量至每次40 mg、每日1 次至分娩。

3 治療用藥分析

3.1 藥物導(dǎo)致血小板減少相關(guān)性分析

該患者孕前、孕早期、孕中期PLT 均正常，現(xiàn)孕30＋周PLT 進(jìn)行性降至37×109／L，使用的藥物有依諾肝素鈉注射液、環(huán)孢素軟膠囊、硫酸羥氯喹片、醋酸潑尼松片、阿司匹林腸溶片。臨床藥師使用Naranjo 評(píng)分系統(tǒng)［7］對(duì)每個(gè)藥物進(jìn)行ADR 綜合評(píng)分。由表1 可見(jiàn)，潑尼松得分為－1 分，阿司匹林、環(huán)孢素、羥氯喹得分均為0 分，因果關(guān)系均為“不可能”；依諾肝素鈉得分為1 分，因果關(guān)系為“可能”。依諾肝素鈉注射液得分項(xiàng)為：1）肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是在應(yīng)用肝素類(lèi)藥物過(guò)程中出現(xiàn)的、由抗體介導(dǎo)的肝素ADR，臨床以PLT 降低為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜脈、動(dòng)脈血栓形成，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致死亡［8］；2）臨床藥師在臨床實(shí)踐過(guò)程中積累了低分子肝素引起血小板減少的經(jīng)驗(yàn)?？鄯猪?xiàng)為此ADR 可以免疫基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致來(lái)解釋。

表1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析Tab.1 Correlation analysis between drugs and adverse drug reactions

臨床藥師進(jìn)一步評(píng)估該患者是否為HIT。HIT 分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型為良性過(guò)程，通常發(fā)生在使用肝素后的1 ～2 d，PLT 可輕度降低，一般不低于 100 ×109／L，不停用肝素類(lèi)藥物的情況下可自行恢復(fù)，不需停藥，不需作特殊處理。Ⅱ型與免疫相關(guān)，主要特征為PLT 顯著降低，伴或不伴有嚴(yán)重血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。HIT 以普通肝素誘發(fā)為主，少數(shù)為低分子肝素誘發(fā)。病理機(jī)制為血小板釋放的血小板第四因子（PF4）與肝素分子 1 ∶1 結(jié)合形成PF4－肝素復(fù)合物（PF4－H）后發(fā)生構(gòu)象改變，刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，釋放抗PF4－H 抗體。PF4－H 結(jié)合到血小板膜受體上，并被體內(nèi)抗PF4－H 抗體結(jié)合，激活、聚集血小板，導(dǎo)致血栓形成。目前，國(guó)際上對(duì)于HIT 的主流診斷思路，是在 4T′s 評(píng)分［9］和血小板數(shù)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上聯(lián)合HIT 抗體檢測(cè)或血小板功能試驗(yàn)進(jìn)行排除診斷和確診。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，4T′s 評(píng)分診斷HIT 的敏感性較高，具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，低度臨床可能性患者可排除HIT，無(wú)需進(jìn)一步行HIT 抗體檢測(cè)和連續(xù)監(jiān)測(cè) PLT。該患者 4T′s 評(píng)分為 3 分，為“低度可能”， 得分項(xiàng)分別為 PLT 減少＞50%和最低值≥20×109／L，得2分；使用肝素＞10 d，得 1 分。綜上，可基本排除 HIT。該患者血小板減少的原因主要考慮為基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的免疫性血小板減少。單用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白是孕婦免疫性血小板減少的一線(xiàn)治療方法［4］。

3.2 抗凝及抗血小板方案調(diào)整建議和分析

抗磷脂抗體通過(guò)多個(gè)途徑促進(jìn)凝血及血栓形成［1］，可使母體流入胎盤(pán)的血流減少、中斷，導(dǎo)致胎盤(pán)缺氧、缺血、損傷，影響胎兒營(yíng)養(yǎng)輸送，臨床主要表現(xiàn)為子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎等［10］。我國(guó)的專(zhuān)家共識(shí)［11］及EULAR 指南［5］均建議，SLE 伴 APS 患者妊娠期應(yīng)用小劑量阿司匹林，在風(fēng)濕免疫治療基礎(chǔ)上，根據(jù)患者病情的風(fēng)險(xiǎn)維持使用低分子肝素，以減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該患者SLE 伴APS 病史明確，備孕及孕期藥品選擇、用藥劑量、用藥時(shí)機(jī)均規(guī)范?；颊呤褂靡乐Z肝素鈉注射液抗凝情況下測(cè)得 D－二聚體為1.53 mg／L，仍輕度升高。考慮到 D－二聚體為纖維蛋白形成和溶解的敏感標(biāo)志物，其水平升高直接反映凝血和纖溶系統(tǒng)的激活［12］，若停用低分子肝素，該指標(biāo)有進(jìn)一步升高導(dǎo)致靜脈血栓形成的可能?；颊咭蜓“鍦p少入院，PLT 僅為37 ×109／L，下降明顯［13］。一方面，采用依諾肝素鈉預(yù)防血栓形成及發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性［11］，阿司匹林減少血栓素A2合成發(fā)揮抑制血小板聚集作用；另一方面，分別作為抗凝藥物和抗血小板藥物引起出血，存在治療矛盾。因血小板減少病因復(fù)雜，并不是血栓形成的保護(hù)性因素［14］。因此，應(yīng)根據(jù) PLT 水平，權(quán)衡利弊后適當(dāng)給予抗凝治療方案。臨床藥師查詢(xún)相關(guān)資料，小劑量阿司匹林通過(guò)抑制血小板聚集避免形成血栓［15］。APS 抗血小板治療藥物除阿司匹林外，還可使用雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、噻氯匹定，可從不同環(huán)節(jié)起到抗血小板作用，而雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷在妊娠期使用的安全性較高［16］，尚無(wú)因妊娠期服用雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷而引起先天出生缺陷的報(bào)道。當(dāng)?shù)蛣┝堪⑺酒チ植荒褪軙r(shí)，妊娠期可使用雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷。血小板減少患者給予任何抗血小板治療必然伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)增加。與未用藥比較，阿司匹林導(dǎo)致總體出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加30% ～50%；與安慰劑比較，小劑量阿司匹林致嚴(yán)重胃腸道出血危險(xiǎn)增加1 倍，與其他抗血小板藥物如雙嘧達(dá)莫、噻氯吡啶等相比，出血風(fēng)險(xiǎn)相似［17］。因此，PLT 低于 50 × 109／L 時(shí)禁用抗血小板藥物［15］。臨床藥師考慮該患者 PLT 低于 50 ×109／L，若使用阿司匹林，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，為保障孕婦與胎兒的健康，建議暫時(shí)停用阿司匹林，待 PLT 升至50×109／L 以上時(shí)再酌情使用。

依諾肝素鈉抗凝的作用機(jī)制為抑制凝血因子Ⅱa 和凝血因子Ⅹa（1 ∶3.9），不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結(jié)合，且不透過(guò)胎盤(pán)屏障，妊娠期使用對(duì)胎兒是安全的［18］。對(duì)于需抗凝的血小板減少患者使用安全性，必須平衡血栓形成和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與血小板減少癥及其他出血風(fēng)險(xiǎn)因素導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于不具有1 種或多種其他出血危險(xiǎn)因素，包括年齡超過(guò)75歲、近期嚴(yán)重出血、造血干細(xì)胞移植、腎或肝功能衰竭，以及伴隨凝血功能障礙或血小板功能缺陷的，且PLT 介于25×109～50×109／L 之間，非過(guò)去30 d 內(nèi)出現(xiàn)新的靜脈血栓栓塞癥（VTE）、近端下肢深靜脈血栓形成（DVT）、伴節(jié)段性或較大肺栓塞（PE）等高風(fēng)險(xiǎn)的VTE 進(jìn)展或復(fù)發(fā)患者，減半使用抗凝藥物［19］。美國(guó)密歇根大學(xué)于 2019 年［20］參考2011 年紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC），對(duì)有VTE 病史的血小板減少癌癥患者實(shí)施以下決策：PLT ＞50×109／L 時(shí)，使用全劑量低分子肝素；PLT介于 25 ×109～50 ×109／L 時(shí)，使用半劑量低分子肝素；PLT ＜25 ×109／L時(shí)，停止抗凝治療方案治療APS 合并血小板減少。2 年的隨訪中，無(wú)復(fù)發(fā)血栓事件或大出血發(fā)作［21］。與APS 患者相比，難以量化有VTE 病史的血小板減少癌癥患者血栓形成危險(xiǎn)程度；無(wú)其他證據(jù)的情況下，認(rèn)為該方案對(duì)血小板減少癥APS 住院患者是合理的。

臨床藥師考慮其無(wú)其他出血風(fēng)險(xiǎn)因素，加大潑尼松劑量為 0.5 mg／kg，每日 1 次，加用靜脈注射用人免疫球蛋白升血小板的同時(shí)，密切監(jiān)護(hù)下可減半劑量使用依諾肝素鈉，即每次2 000 IU、每日1 次。進(jìn)一步考慮，低分子肝素存在誘導(dǎo)血小板降低風(fēng)險(xiǎn)，故臨床藥師建議換用磺達(dá)肝癸鈉半劑量抗凝治療?；沁_(dá)肝癸鈉注射液是一種人工合成的單純戊糖結(jié)構(gòu)化合物，可選擇性間接抑制凝血因子Ⅹa，其結(jié)構(gòu)無(wú)與血小板結(jié)合的位點(diǎn)，對(duì)血小板釋放的PF4 不敏感，不會(huì)形成PF4 復(fù)合物，不會(huì)激活血小板聚集，誘發(fā)免疫性血小板減少的可能性較小。2018 年，ECS 指南［22］推薦，低分子肝素過(guò)敏或發(fā)生 ADR的患者可考慮使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行替代治療。另外，微量磺達(dá)肝癸鈉通過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)胎兒無(wú)明顯危害，妊娠期使用較安全［8］，孕婦妊娠結(jié)局較好，無(wú)出血和嬰兒畸形發(fā)生［23］。故臨床藥師暫時(shí)采取單一抗血小板或抗凝治療，停用阿司匹林，換用磺達(dá)肝癸鈉注射液每次1.5 mg、每日1 次，繼續(xù)抗凝治療。臨床醫(yī)師采納上述意見(jiàn)。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及患者轉(zhuǎn)歸

該患者首次使用磺達(dá)肝癸鈉注射液抗凝治療，臨床藥師應(yīng)告知患者皮下注射方法，并避免同一部位多次注射，使藥物易于彌漫吸收，減少皮膚出血、瘀斑、紫癜的發(fā)生；另定期復(fù)查PLT、凝血功能和肝腎功能指標(biāo)［24］；密切關(guān)注患者皮膚有無(wú)瘀斑、紫癜等出現(xiàn)，定期隨訪胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況。且住院期間加大糖皮質(zhì)激素劑量，并加用靜脈注射用人免疫球蛋白治療5 d 后，PLT 升至81×109／L，隨訪期間降至53×109／L，臨床醫(yī)師再次加大潑尼松劑量每日40 mg、每日1 次，PLT 一直趨于穩(wěn)定，患者皮膚未出現(xiàn)出血點(diǎn)、瘀斑等。因患者規(guī)律服用免疫抑制劑，孕期未出現(xiàn)頰部紅斑、關(guān)節(jié)疼痛等SLE 等活動(dòng)期癥狀，復(fù)查ESR、尿常規(guī)、補(bǔ)體C3、抗雙鏈DNA 抗體等指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常，凝血功能指標(biāo)未進(jìn)一步惡化，D－二聚體波動(dòng)于0.75 ～1.83 mg／L，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育正常。至 37＋2周時(shí)足月成功分娩一健康女?huà)?，哺乳期在風(fēng)濕免疫科繼續(xù)隨訪。

臨床藥師參與患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并充分權(quán)衡患者風(fēng)險(xiǎn)／獲益比，協(xié)助臨床醫(yī)師為患者提供個(gè)體化治療方案，可有效控制患者的病情，確保用藥安全、有效。但本研究也存在一定局限性，因暫無(wú)血小板減少的APS 患者系統(tǒng)性抗栓治療方案的指南可供參考，臨床藥師僅綜合國(guó)內(nèi)外循證級(jí)別較高的文獻(xiàn)及相關(guān)指南給出個(gè)體化治療方案。今后，臨床藥師需積累臨床治療經(jīng)驗(yàn)，探索個(gè)體化治療方案。