楊煥芝 ，李興德 ，陳學(xué)平 ，張仲安 ，錢彥華 ，蔣 瀟 ，徐艷瓊 ，宋滄桑 △

（1. 云南省昆明市第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650034； 2. 昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南 昆明 650500）

藥物性肝損傷（DILI）是最常見和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（ADR）之一，嚴(yán)重者可致急性肝衰竭甚至死亡［1］。目前DILI 的診斷為排他性診斷，需排除常見的肝臟疾病，臨床常用因果關(guān)系評估法（RUCAM）評分量表［2－3］，但缺乏特異性診斷標(biāo)志物，誤診率、漏診率較高。本研究中通過回顧性分析93 例DILI 患者的住院資料，分析DILI 不同臨床分型的特點(diǎn)，為DILI 的診斷和治療提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為DILI、藥物性肝病、藥物性肝炎、藥物性肝損害、藥物性肝硬化、藥物性肝衰竭等提示可能為藥物引起的各種類型肝損傷；符合2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；資料完整，可診斷為DILI，并可計(jì)算 RCUAM 評分，且 RUCAM 評分≥1 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無法對DILI 診斷作出臨床判斷及進(jìn)行RUCAM 評分；接觸有毒化學(xué)物品引起的各類肝損傷。

病例選擇：選取我院2014 年1 月至2018 年12 月診斷為DILI 的住院患者222 例。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)取可能為DILI 住院患者的病歷，采集患者的性別、年齡、飲酒史、吸煙史、引起DILI 的可疑藥物、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等信息，輸入Excel 軟件。根據(jù)RUCAM 量表評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果關(guān)系分為5 級。極可能：＞8分；很可能：6 ～ 8 分；可能：3 ～ 5 分；不太可能：1 ～ 2 分；可排除：≤0 分。

1.3 臨床分型

參照 2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》［4］，臨床分型為3 種類型。包括肝細(xì)胞損傷型，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥3 ULN 且 R≥5；膽汁淤積型，堿性磷酸酶（ALP）≥2ULN 且 R≤2；混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且 2 ＜ R ＜ 5。若 ALT 和 ALP 均達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，為肝臟生化學(xué)檢查異常。

1.4 嚴(yán)重程度分級［4］

1 級：輕度肝損傷；2 級：中度肝損傷；3 級：重度肝損傷；4 級：急性肝衰竭；5 級：致命。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示［ M（P25～ P75）］，多組間比較采用Kruskal－Wallis H 非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的無序變量組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

2014 年至2018 年出院診斷為DILI 的患者共222 例，最終納入 93 例。其中，男 25 例（26.88% ），女 68 例（73.12%）。

2.2 引起DILI 的藥物種類

中藥（包括中藥材、中藥飲片和中成藥）41 例（44.09% ），抗腫瘤藥物 31 例（33.33% ），抗感染藥物5 例（5.38% ），其他 16 例（17.20% ）。

2.3 RUCAM 評分

RUCAM 評分≥6 分 72 例（77.42% ），＜ 6 分 21 例（22.58%）。詳見表 1。

表1 DILI 患者 RUCAM 評分情況（n ＝93）Tab.1 RUCAM score of DILI patients（n ＝ 93）

2.4 DILI 不同臨床分型特點(diǎn)

93 例 DILI 患 者 中 ，肝 細(xì) 胞 損 傷 型 71 例（76.34% ），混合型 16 例（17.20% ）和膽汁淤積型 6 例（6.45%）。藥物種類、嚴(yán)重程度分級對臨床分型的影響均顯著（P ＜0.05），且中藥較西藥更易致混合型或膽汁淤積型DILI。詳見表2。

表2 DILI 不同臨床分型特點(diǎn)Tab.2 Characteristics of different clinical types of DILI

2.5 DILI 不同臨床分型生物標(biāo)志物水平比較

不同臨床分型中，ALT、ALP、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的初始值及峰值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；肝細(xì)胞損傷型患者 ALT 和 AST 的初始值及峰值均顯著高于膽汁淤積型和混合型（P ＜ 0.05），而膽汁淤積型患者 ALP 初始值和峰值均顯著高于其他 2 種類型（P ＜ 0.05）。不同臨床分型 中 ，γ － 谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 移 酶 （GGT）、血 清 總 膽 紅 素（TBiL）的初始值和峰值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。詳見表 3。

表3 DILI 不同臨床分型患者生化指標(biāo)水平比較Tab.3 Comparison of biochemical indexes levels in patients with different clinical types of DILI

2.6 預(yù)后

93 例 DILI 患者中，自動(dòng)出院 13 例、治愈 6 例、好轉(zhuǎn) 13 例、有效 20 例，占 55.91% ；未治愈 41 例，占44.09%；無死亡病例。

3 討論

引起DILI 的藥物種類非常多，幾乎涉及每種類別的藥物［5］，在亞洲以中藥藥源性肝損傷占比最高［6］。本研究中引起DILI 的藥物涉及中藥材、中藥飲片和中成藥 （44.09% ），抗 腫 瘤 藥 （33.33% ），抗 感 染 藥 物（5.38% ），其他藥物（17.20% ）。中藥引起 DILI 所占比例較大，與其他研究［7］結(jié)果一致。隨著中草藥的廣泛應(yīng)用，中草藥相關(guān)肝損傷的報(bào)道呈上升趨勢［8］。

生物標(biāo)志物一直是檢測肝損傷直接且有效的技術(shù)手段。目前臨床常用指標(biāo)為血清 ALT，ALP，TBiL，GGT，可幫助判斷DILI 的嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對DILI 診斷缺乏特異性［9］。不同臨床分型之間部分生物標(biāo)志物水平有差異，如朱春霧等［10］對445 例DILI 患者的臨床分析結(jié)果顯示，不同分型間的 ALT，AST，ALP，TBiL，INR 峰值比較，以及不同分型間的中藥與西藥使用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。張海叢等［11］發(fā)現(xiàn) DILI 以肝細(xì)胞損傷型多見，西藥組、中藥組和聯(lián)合用藥組臨床分型的分布無顯著差異（P ＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，不同臨床分型的ALT，ALP，AST 的初始值及峰值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），肝細(xì)胞損傷型患者的 ALT 和AST 初始值及峰值均顯著高于膽汁淤積型和混合型，而膽汁淤積型ALP 初始值和峰值均顯著高于其他類型；中藥和西藥對臨床分型的影響顯著（P ＜0.05）。楊雯等［12］發(fā) 現(xiàn) ，DILI 臨 床 類 型 以 肝 細(xì) 胞 損 傷 型 為 主（69.54% ），ALT 和 AST 升高易出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型，高齡、高ALP 者易出現(xiàn)膽汁淤積型，腫瘤病史者、白蛋白高者易出現(xiàn)混合型（P ＜ 0.05）。林云霞等［13］發(fā)現(xiàn)，不同類型 DILI 患者的性別和 ALT，AST，TBiL，GGT 差異均顯著（P ＜ 0.05），ALT，AST，TBiL 在混合型中最高，GGT在膽汁淤積型中最高；但本研究中TBiL 和GGT 在3 種分型中比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。血清 ALT 的上升程度較AST 對診斷DILI 的意義可能更大，敏感性較高，而特異性相對較低。血清GGT 對膽汁淤積型、混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP［4］。本研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重程度分級對臨床分型的影響顯著（P ＜0.05），輕、重度肝損傷在肝細(xì)胞損傷型中占比最高。膽汁淤積型肝損傷患者的中、重度損傷比例高于肝細(xì)胞型或混合型（P ＝ 0.06）［14］。3 種臨床分型中，患者住院時(shí)間、肝損傷程度、臨床癥狀比較均無顯著差異（P ＞ 0.05）［15］。

本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、飲酒史、吸煙史、民族、RUCAM 評分、體質(zhì)量指數(shù)、皮膚鞏膜黃染、住院時(shí)間、高脂血癥等因素在肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型間均無顯著差異（P ＞ 0.05）。年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素在3 類分型間無顯著差異（P＞0.05），消化系統(tǒng)癥狀（惡心嘔吐、厭食、腹部不適）易出現(xiàn)在肝細(xì)胞損傷型（P ＝0.027），黃疸在膽汁淤積型中占比較高（P ＝0.035）［16］。

綜上所述，藥物種類、嚴(yán)重程度分級及部分生化指標(biāo)水平可影響DILI 的臨床分型。因本研究樣本量較小，有待大樣本進(jìn)一步研究。