酒精性肝病合并肌肉減少癥的研究進(jìn)展

王 倩， 常春艷， 楊 松,3,4

1 解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院 藥學(xué)部， 濟(jì)南 250031； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 肝病中心， 北京 100015； 3 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部北京地壇醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院 肝病中心， 北京 100015； 4 青海省第四人民醫(yī)院 肝病二科， 西寧 810000

酒精性肝病(ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，是危害我國(guó)人民健康的主要肝臟疾病[1]。近年來(lái)ALD患者合并肌肉減少癥(以下簡(jiǎn)稱肌少癥)的問題引起廣泛關(guān)注。約有60%的ALD患者合并肌少癥。合并肌少癥會(huì)導(dǎo)致ALD患者預(yù)后進(jìn)一步惡化，而改善肌少癥可能對(duì)ALD患者預(yù)后具有改善作用。本研究擬就ALD患者合并肌少癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、對(duì)ALD預(yù)后影響及治療等進(jìn)展綜述如下。

1 肌少癥概述

肌少癥是一種進(jìn)行性、廣泛性地以骨骼肌量減少、肌力下降和體能減退為特征的綜合征，肌少癥可導(dǎo)致機(jī)體失能、生活質(zhì)量下降和死亡等不良后果[2-3]。肌少癥可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種。原發(fā)性肌少癥主要與年齡有關(guān)；繼發(fā)性肌少癥主要由不良的飲食攝入、營(yíng)養(yǎng)不良和慢性疾病如慢性肝病等導(dǎo)致。隨著肌少癥認(rèn)識(shí)的不斷深入，目前對(duì)于肌少癥的診斷包含3個(gè)因素，分別是肌力下降、肌量下降與體能下降。其中肌力下降是肌少癥診斷的關(guān)鍵，肌量下降是診斷的重要依據(jù)，體能下降則是嚴(yán)重肌少癥的標(biāo)志[2-3]。2019年亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)更新了肌少癥診療共識(shí)[3]，針對(duì)亞洲人群的體型、體成分組成、生活方式和體力活動(dòng)方面的特點(diǎn)制定了亞洲肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)，可供我國(guó)肌少癥臨床診療及研究參考。

表1 2019年AWGS肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨界值

除上述采用BIA與DXA方法進(jìn)行肌少癥評(píng)價(jià)外，近年來(lái)采用CT與MRI等檢查來(lái)評(píng)價(jià)肝病相關(guān)肌少癥的研究日益增多[4-5]。這是由于CT和MRI可對(duì)肌量、肌肉密度及肌肉內(nèi)脂肪組織進(jìn)行精確客觀定量。歐洲肝臟病學(xué)會(huì)建議通過腹部CT/MRI評(píng)估肝硬化患者肌少癥[6]。CT或MRI影像軀體橫斷面骨骼肌總面積與全身骨骼肌含量呈線性正相關(guān)，該相關(guān)性不受年齡、性別、身高、體質(zhì)量、種族等影響，尤其是第三腰椎層面的骨骼肌總面積與全身骨骼肌含量的相關(guān)性最高[7-10]。

L3骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index at the third lumbar vertebra，L3SMI)是目前肝病相關(guān)肌少癥最常用的骨骼肌質(zhì)量評(píng)估方法之一。特別是CT測(cè)量的骨骼肌質(zhì)量不僅能反映軀體肌肉總量，還與患者握力、步速等顯著相關(guān)，可在反映機(jī)體肌肉量的同時(shí)反映肌力和體能表現(xiàn)，可反映患者整體肌少癥的情況[7]。目前L3SMI評(píng)價(jià)肌少癥的臨界值尚不統(tǒng)一。Prado等[11]在加拿大開展的一項(xiàng)針對(duì)呼吸系統(tǒng)及胃腸道腫瘤患者的流行病學(xué)調(diào)查，確立男性L3SMI<52.4 cm2/m2、女性<38.5 cm2/m2作為診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)被后續(xù)多項(xiàng)研究采用。Carey等[12]2017年發(fā)表的一項(xiàng)涉及北美5所移植中心的多中心研究，以L3SMI 評(píng)估等待肝移植的終末期肝病患者的肌少癥情況，將臨界值定為男性<50 cm2/ m2和女性<39 cm2/ m2。Romagna等[13]對(duì)83例肝硬化患者分別采用上述Carey等[12]和Prado等[11]研究中的臨界值進(jìn)行肌少癥診斷，結(jié)果表明兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷肌少癥得出的患病率并無(wú)顯著性差異。目前對(duì)于不同人種之間肌少癥的診斷臨界值是否通用還存在爭(zhēng)議。Carey等[12]研究結(jié)果顯示，在5所肝移植中心396例待肝移植的肝硬化患者中，西班牙裔或非西班牙裔白人、亞裔、黑人、其他人種的L3SMI中位值差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示種族對(duì)L3SMI的影響有限。但I(xiàn)mai等[14]一項(xiàng)關(guān)于日本肝癌患者的肌少癥研究報(bào)道中確立的肌少癥臨界值為男性L3SMI≤36.0 cm2/m2、女性≤29.0 cm2/m2。國(guó)內(nèi)研究者基于上海正常人群的人體測(cè)量學(xué)及人體成分指標(biāo)的相關(guān)性，確立肌少癥臨界值為男性L3SMI<53.23 cm2/m2、女性<39.17 cm2/m2[15]。除了L3SMI，腰大肌厚度/身高比(psoas muscle thickness/height，PMTH)對(duì)檢測(cè)肝硬化患者肌少癥和預(yù)測(cè)預(yù)后也有大量研究。Gu等[16]對(duì)653例肝硬化患者開展的有關(guān)PMTH與L3SMI的相關(guān)性以及最佳PMTH臨界值的研究顯示，男性和女性PMTH與L3SMI的相關(guān)性均較好(P<0.001)；評(píng)估肌少癥的最佳PMTH臨界值男性為17.3 mm/m，女性為10.4 mm/m?？傮w而言，目前肝病相關(guān)肌少癥研究中的評(píng)估方法及臨界值范圍差異較大，且許多研究中僅通過測(cè)定骨骼肌質(zhì)量診斷肌少癥，對(duì)肌力與體能的評(píng)估不足，研究結(jié)果數(shù)據(jù)差異比較大[5,14,17]。我國(guó)肝病相關(guān)肌少癥研究亟需大樣本、多中心的研究來(lái)確立統(tǒng)一的診斷規(guī)范與診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 ALD患者合并肌少癥的流行病學(xué)

ALD的各個(gè)階段均可發(fā)生肌少癥，其嚴(yán)重程度取決于肝病的嚴(yán)重程度以及過量飲酒的嚴(yán)重程度。綜合現(xiàn)有ALD營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的數(shù)據(jù)，有60%～70%的ALD患者合并不同程度的肌少癥[18-19]。從不同肝病類型合并肌少癥的情況來(lái)看，ALD患者與代謝相關(guān)脂肪性肝病、病毒性肝炎等其他肝病相比，ALD患者肌少癥的流行率及嚴(yán)重程度通常高于代謝相關(guān)脂肪性肝病等其他肝臟疾病患者，這可能與乙醇及其代謝產(chǎn)物會(huì)額外造成骨骼肌代謝異常有關(guān)[19-20]。Welch等[21]最近發(fā)表的關(guān)于肝硬化病因(包括ALD、病毒性肝炎和代謝相關(guān)脂肪性肝病等)對(duì)肌少癥影響的研究顯示，ALD是導(dǎo)致肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.011)，ALD患者初始肌肉面積最小，肌肉面積減少速度最快，肌肉損失率最高。Gu等[16]對(duì)653例肝硬化患者(包含ALD 326例、病毒性肝炎269例、其他58例)肌少癥的研究也提示，與其他肝病患者相比，ALD患者更容易發(fā)生肌少癥(OR=1.592，95%CI：1.080～2.346，P=0.019)。從ALD本身的疾病譜而言，現(xiàn)有證據(jù)提示酒精性肝炎患者發(fā)生肌少癥概率高于酒精性肝硬化患者，這可能與重癥酒精性肝炎患者存在急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致骨骼肌量減少有關(guān)[19-20]。

3 ALD合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制

肝臟疾病本身作為繼發(fā)性肌少癥的常見原因，其肌少癥發(fā)生與食欲下降、能量攝入不足、營(yíng)養(yǎng)消化和/或吸收不良、體力活動(dòng)減少等有關(guān)[19]。此外肝臟疾病尤其是肝硬化與終末期肝病患者往往存在糖原代謝異常，在此過程中需要分解更多骨骼肌蛋白提供氨基酸進(jìn)行糖異生導(dǎo)致骨骼肌減少增加；肝臟疾病相關(guān)的血氨升高可通過作用于肌生長(zhǎng)抑制素以及雷帕霉素復(fù)合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1)通路減少骨骼肌蛋白合成，增加肌肉細(xì)胞自噬導(dǎo)致肌肉量減少。此外肝硬化本身存在的激素紊亂(胰島素樣生長(zhǎng)因子1、維生素D及睪酮水平降低)、炎性細(xì)胞因子激活(TNFα、IL-6表達(dá)上調(diào))和其他代謝紊亂也會(huì)導(dǎo)致骨骼肌蛋白合成受損以及肌細(xì)胞自噬增加[22]。

除了一般肝病相關(guān)肌少癥發(fā)病機(jī)制外，酒精及其代謝產(chǎn)物還可以通過多種機(jī)制導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。Davuluri等[23]研究顯示，乙醇通過抑制磷酸肌醇3激酶γ，破壞了內(nèi)源性蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)抑制劑與PP2A的結(jié)合，使骨骼肌中的PP2A被靶向激活，導(dǎo)致mTORC1和磷酸腺苷激活蛋白激酶去磷酸化從而造成骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少、自噬增加。對(duì)于高血氨引起的骨骼肌細(xì)胞損傷，酒精可通過上調(diào)骨骼肌細(xì)胞上氨轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)hBG表達(dá)，進(jìn)一步增加骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的氨濃度，加重高血氨導(dǎo)致的骨骼肌細(xì)胞損傷[24]。過量飲酒還可以下調(diào)血漿及肌肉胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平，減少肌肉蛋白合成[20]。酒精本身即可導(dǎo)致炎癥因子TNFα與IL-6表達(dá)，后兩者可作用于泛素蛋白酶途徑加速骨骼肌蛋白降解[20]。酒精可直接影響骨骼肌細(xì)胞線粒體功能，降低骨骼肌細(xì)胞ATP水平，導(dǎo)致氧自由基沉積，降低線粒體蛋白合成水平并促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞自噬[25]。酒精本身還可以通過上調(diào)去乙?；敢种乒趋栏杉?xì)胞活性，影響骨骼肌再生[26]。因此，酒精的直接作用和繼發(fā)肝損傷的交互影響或疊加作用，可能共同導(dǎo)致或加重了肌少癥的發(fā)生。

4 ALD合并肌少癥對(duì)疾病預(yù)后的影響

肝病患者相關(guān)肌少癥發(fā)生不良臨床事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，與無(wú)肌少癥的患者相比，合并肌少癥的肝硬化患者生存率顯著降低[27-29]，發(fā)生感染[28-29]、頑固性腹/胸水[28]、肝性腦病[30-32]、衰弱[33]等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。肌少癥不僅是肝硬化患者顯性和輕微型肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)可增加經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)[34]。此外，肌少癥還是男性肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[35]。肝移植患者圍手術(shù)期肌少癥不僅可顯著增加肝移植等待時(shí)間和移植后患者的病死率[12,36]，還會(huì)延長(zhǎng)患者移植術(shù)后住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，增加肝移植術(shù)后并發(fā)癥特別是敗血癥或嚴(yán)重感染的發(fā)生率[17]。對(duì)接受根治性切除或射頻消融術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，伴有肌少癥的患者復(fù)發(fā)率更高[37]，肌少癥還會(huì)增加原發(fā)性肝癌患者術(shù)后1年的病死率[38]。雖然相關(guān)研究[16-17，39]中入組患者均包含相當(dāng)比例的ALD患者(16%～50%)，但上述研究并非只針對(duì)ALD患者。最近Al-Azzawi等[40]發(fā)表的有關(guān)肌少癥與酒精性肝炎嚴(yán)重程度以及與病死率、30 d再入院率、并發(fā)癥、感染和住院時(shí)間等之間的相關(guān)性研究結(jié)果與上述結(jié)論基本一致。該研究納入194例成年酒精性肝炎患者，結(jié)果顯示肌少癥組的MELD評(píng)分更高(21.5分 vs 24.2分，P=0.03)，BMI更低(24.5 kg/m2vs 29.6 kg/m2，P<0.001)，住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)(17.2 d vs 12.4 d，P=0.003)；此外肌少癥組患者發(fā)生肺炎(OR=2.34，95%CI：1.19～4.62，P=0.01)、敗血癥(OR=2.39，95%CI：1.23～4.64，P=0.01)和肝性腦病(OR=2.48，95%CI：1.30～4.71，P=0.006)的風(fēng)險(xiǎn)更高。

5 ALD合并肌少癥的干預(yù)措施

對(duì)于ALD合并肌少癥患者，戒酒一方面可改善ALD，還對(duì)肌少癥有一定緩解作用。但單純戒酒對(duì)于患者肌少癥緩解作用有限，在戒酒基礎(chǔ)上還要針對(duì)肌少癥進(jìn)行系列的干預(yù)措施。目前ALD合并肌少癥的干預(yù)措施主要包括營(yíng)養(yǎng)支持與運(yùn)動(dòng)干預(yù)，激素替代治療及藥物干預(yù)也有大量研究探索。

首先，肌少癥患者應(yīng)保證足夠的熱量及蛋白質(zhì)攝入，營(yíng)養(yǎng)治療可改善酒精性肝硬化與酒精性肝炎患者臨床轉(zhuǎn)歸[41]。鼓勵(lì)胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能滿足機(jī)體需求的患者可考慮腸外營(yíng)養(yǎng)[42]。建議日間少食多餐，睡前加餐，以縮短空腹?fàn)顟B(tài)的持續(xù)時(shí)間；睡前高蛋白零食和富含蛋白質(zhì)的早餐結(jié)合有助于逆轉(zhuǎn)患者的合成代謝抵抗和骨骼肌量減少，改善肌少癥[43]。補(bǔ)充富含亮氨酸的支鏈氨基酸(branched-chain amino acid, BCAA)有利于骨骼肌質(zhì)量和功能的恢復(fù)。BCAA可通過骨骼肌合成谷氨酰胺，降低血氨水平；還可抑制氨基酸缺乏傳感器改善肌肉質(zhì)量的減少[44]； BCAA中的亮氨酸可以激活mTORC1信號(hào)途徑、抑制自噬[45-46]。補(bǔ)充BCAA可提高肝硬化肌少癥患者的生存率[27]、預(yù)防肝性腦病的發(fā)生及延緩肌少癥的進(jìn)展[47]。

抗阻運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)也可改善患者骨骼肌的質(zhì)量和功能。但對(duì)肝硬化患者，運(yùn)動(dòng)過程中較低的運(yùn)動(dòng)耐受和增加的肌肉產(chǎn)氨作用可能減少了獲益[48]。Naseer等[49]通過薈萃分析明確不同干預(yù)措施對(duì)肝硬化合并肌少癥的療效，初步證據(jù)表明有氧運(yùn)動(dòng)后肌肉質(zhì)量、力量和身體功能都有所改善。補(bǔ)充BCAA聯(lián)合步行鍛煉或口服亮氨酸聯(lián)合中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可提高肝硬化患者運(yùn)動(dòng)能力、肌肉質(zhì)量和生活質(zhì)量評(píng)分[50-51]。雖然目前對(duì) ALD患者的運(yùn)動(dòng)方式還沒有具體的建議，但鼓勵(lì)適當(dāng)活動(dòng)或鍛煉以刺激肌肉組織合成代謝，改善肌肉質(zhì)量和功能。未來(lái)尚需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證運(yùn)動(dòng)療法在ALD特別是酒精性肝硬化患者中的安全性及有效性，以及明確運(yùn)動(dòng)與補(bǔ)充氨基酸的時(shí)機(jī)[52]。

此外，Sinclair等[53]報(bào)道對(duì)于性腺功能低下的男性進(jìn)行睪酮替代治療證明能有效改善肝硬化患者的肌少癥，但上述干預(yù)措施對(duì)患者肝臟功能及整體生存的潛在影響還需要更大規(guī)模的研究。Kumar等[54]研究顯示長(zhǎng)期降氨治療有助于改善肝硬化患者肌少癥病情。近年來(lái)針對(duì)肌少癥的靶向治療藥物如肌生長(zhǎng)抑制素拮抗劑等已先后進(jìn)入臨床研究階段，但這些藥物對(duì)于合并肝病的肌少癥患者的療效與安全性還需進(jìn)一步驗(yàn)證[55]。

6 小結(jié)和展望

ALD合并肌少癥與患者的預(yù)后密切相關(guān)，應(yīng)引起臨床足夠重視。ALD患者合并肌少癥的相關(guān)研究亟需統(tǒng)一各種檢測(cè)方法的臨界值。對(duì)于我國(guó)ALD合并肌少癥的流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表型及與患者預(yù)后的關(guān)系均有待進(jìn)一步明確。戒酒對(duì)于改善ALD患者肌少癥病情具有一定緩解作用，但還需結(jié)合營(yíng)養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)調(diào)理個(gè)體化施行。后續(xù)需要探索激素替代治療、降氨治療及針對(duì)肌少癥的靶向治療對(duì)于ALD合并肌少癥患者的療效與安全性，以更好地糾正肌少癥，改善患者臨床結(jié)局與生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王倩負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索分析，撰寫論文；常春艷參與文獻(xiàn)檢索及修改論文；楊松負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。