陳岳堯， 周仕群， 符妹麗

(儋州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科， 海南省儋州市571742)

腎病綜合征是腎內(nèi)科常見疾病，臨床上主要表現(xiàn)為低蛋白血癥、大量蛋白尿、高血脂、水腫等，如不及時予以有效治療，一旦出現(xiàn)血栓等并發(fā)癥，會導致患者處于高凝狀態(tài)，加重腎臟損傷，甚至誘發(fā)腎衰竭，增加治療難度[1]。早期研究報道，腎病綜合征患者主要采用糖皮質(zhì)激素與免疫制劑治療，環(huán)孢素A是目前臨床上常用的免疫制劑，用于治療腎病綜合征患者效果較好，但單獨使用復發(fā)率較高[2]。百令膠囊作為一種中藥制劑，不僅能增強機體免疫力，還能保護腎小球電荷屏障，防止蛋白質(zhì)的流失[3]，但現(xiàn)有報道并未進一步觀察百令膠囊聯(lián)合環(huán)孢素A治療腎病綜合征患者的療效及安全性。本研究旨在探討百令膠囊聯(lián)合環(huán)孢素A治療腎病綜合征患者療效及對凝血和免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2020年8月本院住院的腎病綜合征患者84例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其均分為對照組和聯(lián)合組。對照組42例，其中男24例，女18例，年齡22～70歲，平均(51.43±9.81)歲；病程4～28月，平均(13.24±5.49)月；病理類型：膜性腎病19例，局灶節(jié)段硬化性腎病9例，微小病變性腎病8例，系膜增生性腎炎6例。聯(lián)合組42例，其中男23例，女19例，年齡24～70歲，平均(50.52±9.83)歲；病程5～28月，平均(13.28±5.73)月；病理類型：膜性腎病17例，局灶節(jié)段硬化性腎病10例，微小病變性腎病8例，系膜增生性腎炎7例。兩組患者一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過本院醫(yī)療倫理會審核批準。

1.2 病例選擇標準

納入標準：①符合腎病綜合征中、西醫(yī)診斷標準；②年齡22～70歲；③檢查、治療及隨訪資料完整；④患者及家屬知情并簽署書面同意書。

排除標準：①繼發(fā)性腎病綜合征，如腫瘤相關性腎病、狼瘡性腎炎等；②正在參予其他臨床試驗；③合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴重疾病；④惡性腫瘤；⑤嚴重創(chuàng)傷及藥物導致的高脂血癥；⑥對本研究用藥禁忌；⑦治療依從性差，未遵醫(yī)囑服藥；⑧哺乳期或妊娠期女性。

1.3 原發(fā)性腎病綜合征診斷標準

西醫(yī)診斷根據(jù)《中華醫(yī)學會腎臟病學分會》診斷標準[4]：①低血白蛋白(albumin,ALB)<30.0 g/L，尿蛋白定量>3.5 g/24 h；②出現(xiàn)高脂血癥、水腫；③排除繼發(fā)性腎病綜合征。

中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]：①主證：乏力腰酸，水腫，尿少，納差，腹脹；②次癥：面色晦暗，肢體麻木，大便溏；③舌質(zhì)淡，苔白膩，脈細或澀滑。

1.4 治療方法

兩組均予以調(diào)脂、利尿、護肝、抗感染等支持治療及低蛋白飲食。對照組加用環(huán)孢素A(華北制藥股份有限公司)口服治療，初始劑量為100 mg/天，兩次服用；連續(xù)用藥2～3月后根據(jù)患者血藥水平酌情減少用藥劑量，每間隔2～4周在初始劑量上減少10%，6月后停藥。聯(lián)合組在對照組基礎上予以百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司)口服給藥，1 g/次，每日3次，維持服用6月。

1.5 療效判斷標準

比較兩組臨床療效，判斷標準參考文獻[6]。①治愈：臨床癥狀完全消失，實驗室檢查血ALB≥35 g/L，尿蛋白定量<0.3 g/24 h；②顯效：臨床癥狀較治療前明顯緩解，實驗室檢查顯示30 g/L≤血ALB<35 g/L，尿蛋白定量<1.0 g/24 h；③有效：臨床癥狀較治療前有所好轉，血ALB輕度升高，尿蛋白定量<3.0 g/24 h；④無效：實驗室檢查結果均較治療前未發(fā)生變化，臨床癥狀未見好轉甚至惡化?？傆行橹斡@效、有效之和。

1.6 凝血功能的檢測

比較兩組治療前、后凝血功能，包括纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)和活化部分凝血活酶時間(activited partial thomboplastin time,APTT)。抽取患者治療前、后空腹靜脈血4 mL，靜置45 min凝結后，置于離心半徑10 cm離心機中，3 000 r/min離心15 min分離血漿，得到血清。采用XL1000c全自動血凝儀(濟南來寶醫(yī)療器械有限公司)測定PT、APTT、FIB水平，檢測由同一組檢驗人員規(guī)范操作。

1.7 免疫功能的檢測

比較兩組治療前、后T淋巴細胞亞群指標。于治療前、治療后采空腹靜脈血離心后，采用單克隆抗體免疫熒光法檢測CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+。試劑盒由長春白求恩醫(yī)科大學免疫教研室提供，檢測由同一組檢驗人員規(guī)范操作。

1.8 腎功能的檢測

比較兩組治療前、后腎功能指標，包括血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、24h尿蛋白定量、血ALB水平。采集患者治療前、后清晨空腹靜脈血，離心處理后，血清待測。采用直接化學發(fā)光法，利用德國西門子ADVIA CentaurXP全自動生化分析儀測定BUN、SCr、ALB水平；采集患者24 h尿液10 mL，半徑3 cm 1 500 r/min離心10 min，去除尿液中的顆粒雜質(zhì)，采用德國西門子ADVIA CentaurXP全自動生化分析儀測定24 h尿蛋白定量；操作由同一組技術人員根據(jù)說明書執(zhí)行。

1.9 不良反應的觀察

觀察并比較兩組不良反應發(fā)生情況，包括腹瀉、嘔吐、肝功能異常、感染、白細胞下降等癥狀。

1.10 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯(lián)合組總有效率為95.24%，對照組總有效率為76.19%，聯(lián)合組總有效率明顯高于對照組(P<0.05；表1)。

表1 兩組患者臨床療效的比較(n=42) 單位：例(%)

2.2 兩組凝血功能的比較

兩組治療后PT、APTT均較治療前延長，F(xiàn)IB較治療前降低(P<0.05)。與對照組治療后比較，聯(lián)合組治療后PT、APTT均明顯延長，F(xiàn)IB降低(P<0.05；表2)。

表2 兩組患者凝血功能的比較(n=42)

2.3 兩組T淋巴細胞亞群的比較

與治療前比較，兩組患者治療后CD3+水平、CD4+水平、CD4+/CD8+明顯升高，CD8+水平明顯降低(P<0.05)。與對照組治療后比較，聯(lián)合組治療后CD3+水平、CD4+水平、CD4+/CD8+明顯升高，CD8+水平顯著低于對照組(P<0.05；表3)。

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群的比較(n=42)

2.4 兩組腎功能的比較

與治療前比較，兩組治療后BUN、SCr、24h尿蛋白定量均明顯降低，ALB水平明顯升高(P<0.05)。與對照組治療后比較，聯(lián)合組治療后BUN、SCr、24h尿蛋白定量均明顯降低，ALB水平明顯升高(P<0.05；表4)。

表4 兩組患者腎功能指標的比較(n=42)

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組和對照組不良反應發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.05；表5)。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較(n=42) 單位：例(%)

3 討 論

腎病綜合征發(fā)病機制目前尚未明確，可以確定的是機體免疫功能紊亂參與了其發(fā)生過程，免疫球蛋白隨著尿液大量流失，導致機體免疫力下降；同時治療期間糖皮質(zhì)激素的應用可造成免疫力進一步下降[7]。環(huán)孢素A作為臨床常用強效、高選擇性免疫制劑，可通過抑制T淋巴細胞，減少致病的淋巴因子釋放，從而改善機體免疫功能紊亂狀態(tài)[8]；另外環(huán)孢素A還具有非免疫制劑作用，可通過抑制腎小球系膜細胞的增殖，從而降低尿蛋白定量[9]；但單一環(huán)孢素A治療無法滿足臨床需要，且長療程應用不良反應明顯，因而如何減少藥物所引起的不良反應，更好地發(fā)揮其治療作用是治療成功的關鍵，目前臨床多主張采用中西醫(yī)結合治療方案，二者可優(yōu)勢互補，相須作用[10]。

從中醫(yī)角度分析，腎病綜合征由飲食不節(jié)、脾腎素虛、外邪入侵、情志失調(diào)等多因素所致，尤其以外邪入侵、先天體質(zhì)不足為主要致病誘因，致使身體出現(xiàn)經(jīng)絡瘀阻、水腫等癥狀，中醫(yī)將腎病綜合征歸屬于“虛勞”、“水腫”、“腰痛”等范疇[11]。中醫(yī)學認為腎病綜合征在諸多誘因作用下，病程纏綿、久病不愈，發(fā)病初期與濕熱瘀毒、經(jīng)絡瘀阻有關，后期是以腎虛為主要辯證特征，故而，腎病綜合征的治療以補氣養(yǎng)陰、活血化瘀、益腎補肝為主，固本培元，補益患者從尿液中泄漏的精血[12-13]。中醫(yī)藥理學表明，百令膠囊是利用生物技術提取冬蟲夏草菌絲干粉研制而成，含有氨基酸、腺苷、維生素E、糖、鋅等多種成分，具有補腎益氣、利尿脫水等功效[14]。鄭志方等[15]采用百令膠囊聯(lián)合他克莫司治療兒童腎病綜合征，患兒凝血功能、血脂指標及免疫功能均較對照組改善更為明顯(P<0.05)，表明中西藥聯(lián)合治療效果更佳。王曉霞[16]研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊輔助西藥治療效果要明顯好于常規(guī)西藥治療者?，F(xiàn)代藥理學研究表明，腺苷可調(diào)節(jié)機體免疫功能，對T淋巴細胞具有刺激活化和轉化作用，故具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用；其次，腺苷可調(diào)節(jié)腎素釋放、腎小球濾過率，緩解尿潴留、水腫等臨床癥狀，從而達到降低機體內(nèi)BUN、SCr水平的目的[17]。微量元素可降低腎血管的收縮作用，擴張血管，增加腎臟血流量，抑制血小板聚集，緩解血液的高凝狀態(tài)，從而改善腎臟損傷[18]。氨基酸對蛋白質(zhì)的合成起促進作用，從而改善低蛋白血癥[19]。其次，冬蟲夏草的有效成分可能通過提高T輔助淋巴細胞活性，提高CD3+、CD4+水平，從而提高機體免疫力，降低感染發(fā)生風險，降低腎病綜合征復發(fā)率[20]。本研究采用百令膠囊聯(lián)合環(huán)孢素A治療，治療后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效率更為顯著，同時凝血功能、免疫功能及腎功能均較對照組改善更明顯，且未增加不良反應發(fā)生率，證實百令膠囊治療腎病綜合征患者療效確切。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合環(huán)孢素A治療腎病綜合征，患者的凝血功能和免疫功能均得到顯著改善，療效明顯，且聯(lián)合治療未增加不良反應發(fā)生風險，值得臨床推薦。