張利丹， 高 陽， 謝雁鳴△， 楊云云

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700；2.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院， 北京 100872)

丹參川芎嗪注射液是治療閉塞性腦血管疾病安全有效的藥物之一，由丹參及川芎嗪組成，2味藥均具有強(qiáng)大的活血化瘀功效，被用于多種心腦血管疾病的治療[1]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，鹽酸川芎嗪可抑制血小板聚集、擴(kuò)張小動脈，具有改善微循環(huán)、抗氧化、拮抗鈣離子及抗纖維化等作用；丹參素對心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，能夠抑制血小板聚集，改善全身各臟器的微循環(huán)障礙，抗動脈粥樣硬化及降血脂[2]。丹參川芎嗪注射液綜合二者功效，臨床主要用于閉塞性腦血管疾病，如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性心血管疾病等。

高血壓與腦梗死之間關(guān)系密切。研究表明，高血壓最主要的并發(fā)癥之一即為腦梗死。腦梗死為高血壓人群最主要的心血管風(fēng)險，目前我國治療高血壓的主要目標(biāo)仍是預(yù)防腦梗死[3]。血壓的持續(xù)升高導(dǎo)致顱內(nèi)動脈硬化，從而形成腦梗死的病理基礎(chǔ)，因此對高血壓合并腦梗死人群進(jìn)行防治具有特殊意義。

本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對全國12家大型三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)采集的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，從用藥人群的基本信息、診斷信息、用藥信息及聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行統(tǒng)計描述與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，了解真實世界中我國丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死患者的臨床特征，并為后續(xù)提高臨床用藥合理性提供參考與借鑒。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)源自中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所基于全國多家三級甲等醫(yī)院HIS所構(gòu)建的數(shù)據(jù)倉庫，選取該數(shù)據(jù)倉庫中1153例使用丹參川芎嗪注射液同時被診斷為高血壓和腦梗死的住院患者信息，包括基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息及聯(lián)合用藥4個模塊。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

由于本研究數(shù)據(jù)源自全國不同中西醫(yī)院，參照標(biāo)準(zhǔn)亦有所不同，故需將所獲數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一處理以便進(jìn)一步統(tǒng)計。具體步驟為：以全國教材《診斷學(xué)》[4]與《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]為藍(lán)本，對患者的診斷信息進(jìn)行標(biāo)化處理；以國際疾病標(biāo)準(zhǔn)ICD-10[6]與國際藥品分類標(biāo)準(zhǔn)ATC編碼[7]分別對合并疾病與合并用藥進(jìn)行標(biāo)化處理，最后將數(shù)據(jù)庫中的錯誤與重復(fù)數(shù)據(jù)進(jìn)行刪除。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究使用國際標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析軟件SAS9.4完成基本的描述性統(tǒng)計分析以及相關(guān)系數(shù)計算，并使用電子表格軟件excel進(jìn)行輔助作圖。聯(lián)合用藥方面，使用 Apriori算法進(jìn)行模型建立，使用Clementine12.0來實現(xiàn)藥物的關(guān)聯(lián)分析。

1.4 分析內(nèi)容

主要包括對使用丹參川芎嗪注射液的高血壓合并腦梗死患者一般信息進(jìn)行分析獲得基本人口學(xué)特征，對中西醫(yī)診斷情況進(jìn)行分析獲得合并疾病分布信息，對醫(yī)囑記錄中藥品單次使用劑量、使用頻次、使用溶媒、用藥途徑、用藥療程等進(jìn)行分析獲得患者具體用藥情況和聯(lián)合用藥特征。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

表1示，本研究1153例使用丹參川芎嗪注射液的高血壓合并腦梗死患者中，年齡中位數(shù)為74歲，65歲以上共813例占總?cè)舜蔚?0.51%，男性(738例占65.54%)多于女性(388例占34.46%)，男女比例為1.9∶1；患者職業(yè)分布中體力勞動者占多數(shù)(1088例占94.36%)，入院病情以一般為主(993例占88.82%)；15～28 d的住院天數(shù)最常見(437例占37.90%)，單次劑量中(5,10 mL)最多(629例占54.60%)，用藥療程為14～28 d者多見(442例占39.01%)。使用丹參川芎嗪注射液的高血壓合并腦梗死患者常合并有冠心病、糖尿病、代謝性疾病、炎性疾病等。

表1 1153例使用丹參川芎嗪注射液的高血壓合并腦梗死患者基本信息

2.2 丹參川芎嗪注射液與中西藥名稱和藥理作用的聯(lián)合使用特征

表2、3示，由關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，真實世界中丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死時，最常與阿司匹林腸溶片、紅花黃色素等中西藥物聯(lián)合使用；聯(lián)合中西藥藥理作用方面，最常與抗凝溶栓及抗血小板藥、活血化瘀劑等聯(lián)合使用。

表2 丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死聯(lián)合用藥中西藥物比較(前10位)

表3 丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死聯(lián)合用藥藥物類別比較(前10位)

2.3 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

作為數(shù)據(jù)挖掘的常見方法之一，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析體現(xiàn)了一個個體與其他不同個體間相互關(guān)聯(lián)、相互依存的特征，在中醫(yī)藥領(lǐng)域，目前多用來探究經(jīng)典名方的藥物配伍等規(guī)律[8]。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法中，置信度與支持度共同為量化標(biāo)準(zhǔn)，置信度表示相互之間規(guī)則的強(qiáng)弱，支持度表示在關(guān)聯(lián)規(guī)則中的頻度[9]。通過一個事件的發(fā)生，以此來推測另一事件的發(fā)生，稱之為置信度(藥物β的使用以藥物ɑ的使用為基礎(chǔ))，體現(xiàn)藥品間關(guān)聯(lián)規(guī)則的可靠性與強(qiáng)度；一個事件與另一個事件同時發(fā)生，稱之為支持度(藥物ɑ和藥物β同時使用)，體現(xiàn)藥品間關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要性與頻度Confidence(ɑ→β)=P(ɑ/β)[10]。本研究提取使用丹參川芎嗪注射液的高血壓合并腦梗死患者所服用的中西藥物進(jìn)行藥物間關(guān)聯(lián)分析，對其聯(lián)合使用情況進(jìn)行深入挖掘與探索。

2.3.1 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合2種中西藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 表4、5示，分析丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死病聯(lián)合2種中西藥物情況可知，最常與阿托伐他汀鈣膠囊+阿司匹林腸溶片、便秘舒膠囊+紅花黃色素等中西藥物聯(lián)合使用；中西藥藥理作用方面，最常見組合為降脂藥+抗凝溶栓及抗血小板藥、清熱劑+活血化瘀劑等。

表4 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合2種中西藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則比較(前10位)

表5 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合2種中西藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則比較(前10位)

在使用丹參川芎嗪注射液的基礎(chǔ)上，使用粗實線代表藥物間聯(lián)合使用頻率≥12.5%，虛線代表藥物間聯(lián)合使用頻率≤6.18%，細(xì)實線代表聯(lián)合使用頻率介于兩者之間。圖1示，丹參川芎嗪注射液與阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣膠囊、肌苷片、纈沙坦氨氯地平片(I)、左卡尼汀注射液、紅花黃色素聯(lián)合使用較為常見。

注：1.紅花黃色素；2.消栓；3.醒腦靜注射液；4.便秘舒膠囊；5.麝香保心丸；6.阿司匹林腸溶片；7.阿托伐他汀鈣膠囊；8.左卡尼汀注射液；9.纈沙坦氨氯地平片(I)；10.肌苷片

2.3.2 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合3種中西藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 表6、7示，分析丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死病聯(lián)合3種中西藥物情況可知，其最常與阿托伐他汀鈣膠囊+左卡尼汀注射液+阿司匹林腸溶片、復(fù)方甘草+速效救心丸+麝香保心丸等中西藥物聯(lián)合使用；中西藥藥理作用組合方面，最常見的組合為降脂藥+用于心血管疾病的其他藥物+抗凝溶栓及抗血小板藥、活血化瘀劑+解表劑+祛痰劑等。

表6 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合3種中西藥品種名稱關(guān)聯(lián)規(guī)則比較(前10位)

表7 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合3種中西藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則比較(前10位)

在使用丹參川芎嗪注射液的基礎(chǔ)上，使用粗線表示藥物間聯(lián)合使用頻率≥42.8%，虛線表示聯(lián)合使用頻率≤11.4%，細(xì)實線表示藥物間聯(lián)合使用頻率介于兩者之間。圖2示，丹參川芎嗪注射液與降壓藥、降脂藥、抗凝溶栓及抗血小板藥、血管擴(kuò)張藥，用于心血管疾病的其他藥物、活血化瘀劑聯(lián)合使用較為常見。

注：1.活血化瘀劑；2.清熱劑；3.解表劑；4.祛痰劑；5.瀉下劑；6.降脂藥；7.抗凝溶栓及抗血小板藥；8.血管擴(kuò)張藥；9.用于心血管疾病的其他藥物；10.降壓藥

3 討論

本研究對全國12家三甲醫(yī)院中1153例使用丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死患者信息進(jìn)行分析后得知，患者平均年齡72.26歲，65歲以上老年人最多，共813例占總?cè)舜蔚?0.51%，男性多于女性，男女比例為1.90∶1。研究表明，高血壓與腦梗死的發(fā)病特點為發(fā)病率隨著年齡增長而增加，男性高于女性[11，12]，存在顯著的性別差異，可能與男性承擔(dān)社會家庭壓力大、吸煙飲酒等不良生活方式及女性雌激素的保護(hù)作用有關(guān)[13]。住院天數(shù)以15～28 d多見，可能與腦梗死急性期病程特點和治療療程有關(guān)，腦梗死在2周后由急性期轉(zhuǎn)入恢復(fù)期，通常采用控制高危因素、進(jìn)行出院康復(fù)治療等方案為主[14]。

由關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可知，真實世界中丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死病時往往中西藥物聯(lián)合使用，最常與阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣膠囊、肌苷片、纈沙坦氨氯地平片(I)、左卡尼汀注射液、紅花黃色素等聯(lián)合使用。臨床藥理作用方面，與降壓藥、降脂藥、抗凝溶栓及抗血小板藥、血管擴(kuò)張藥、用于心血管疾病的其他藥物及活血化瘀劑聯(lián)合使用較為常見，反映出高血壓合并腦梗死臨床治療以西藥為主、中藥為輔的特點[15]。另一方面，丹參川芎嗪注射液與以上中西藥物治療方案的聯(lián)合應(yīng)用，也體現(xiàn)了旨在提高臨床總治愈率、改善臨床癥狀、抑制病情發(fā)展、提高患者生活質(zhì)量、延長生存時間的使用目的。

研究發(fā)現(xiàn)，1153例患者中共有507例患者使用丹參川芎嗪注射液，單次用藥劑量>10 mL(藥品說明書5～10 mL)，占總樣本量的44.01%。根據(jù)共識建議[16]，丹參川芎嗪注射液中鹽酸川芎嗪與丹參素均有活血化瘀功效，因此對腦出血、快速心律失常等出血傾向患者禁用[17]。本研究的1153例患者中，西醫(yī)診斷為心律失常的共41例占3.56%，診斷為腦出血的共18例占1.56%；同時發(fā)現(xiàn)存在無適應(yīng)證用藥現(xiàn)象，如外科醫(yī)生用于骨關(guān)節(jié)病、運動障礙性疾病、消化道疾病等。藥品說明書通過大量規(guī)范化臨床試驗及藥理學(xué)研究驗證，也是臨床醫(yī)生、患者用藥的依據(jù)，未經(jīng)過研究證明的用量與用法可能帶來極大風(fēng)險[18]，因此建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格在中醫(yī)辨證論治原則指導(dǎo)下使用，以避免發(fā)生不良反應(yīng)。

綜上所述，通過分析中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所HIS數(shù)據(jù)倉庫所納入的全國12家三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死的人口學(xué)特征為老年人比重最大，男性多于女性，職業(yè)分布重體力勞動者最多，臨床用藥表現(xiàn)為常與降壓藥、降脂藥、抗凝溶栓及抗血小板藥、血管擴(kuò)張藥及用于心血管疾病的其他藥物及活血化瘀劑聯(lián)合使用，同時也發(fā)現(xiàn)存在著超說明書使用等不規(guī)范用藥現(xiàn)象，建議臨床大夫今后在臨床使用中應(yīng)更加謹(jǐn)慎，嚴(yán)格按照說明書規(guī)范進(jìn)行治療。

本研究使用數(shù)據(jù)及分析方法真實可靠，反映了臨床使用丹參川芎嗪注射液治療高血壓合并腦梗死疾病的臨床實際情況，但由于HIS提供的回顧性數(shù)據(jù)中存在信息混雜甚至缺失等現(xiàn)象。另外由于所納入的12家醫(yī)院中西醫(yī)院較多，存在部分中醫(yī)診斷信息缺失情況，也是本研究的局限所在。因此得出的結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎參考，仍需結(jié)合前瞻性研究方可得出最終結(jié)論。

有研究者提出，對真實世界數(shù)據(jù)挖掘分析的目的是發(fā)現(xiàn)診斷與治療的內(nèi)在規(guī)律、促進(jìn)藥品管理，并用以進(jìn)一步輔助臨床合理用藥，促進(jìn)醫(yī)院整體運行與發(fā)展[19]。希望本研究中對丹參川芎嗪注射液合并用藥的分析，能夠為廣大中醫(yī)藥研究同行及臨床醫(yī)生提供參考。近年來出現(xiàn)多篇報道表明中藥注射劑存在多種不良反應(yīng)，認(rèn)為不規(guī)范的合并用藥為主要原因之一[20]，因此建議臨床醫(yī)生在治療的同時應(yīng)重視用藥安全，加強(qiáng)中醫(yī)診斷與辨證施治，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。