李萌 柏兆方 章從恩 馬致潔

摘要 目的：通過(guò)Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方益肝靈膠囊在預(yù)防抗結(jié)核藥物肝損傷方面的臨床療效。方法：通過(guò)檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集復(fù)方益肝靈膠囊在預(yù)防抗結(jié)核藥物肝損傷方面的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過(guò)RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)9篇，累計(jì)患者1 674例。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方益肝靈膠囊可顯著降低谷草轉(zhuǎn)氨酶（MD=-14.78，95%CI為-21.36～-8.21，P<0.000 1）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（MD=-4.31，95%CI為-7.09～-1.52，P=0.002）、總膽紅素（MD=-1.31，95%CI為-3.44～0.83，P=0.001）水平，可顯著降低肝損傷率（MD=0.37，95%CI為0.30～0.45，P<0.000 01）。結(jié)論：復(fù)方益肝靈膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物肝損傷療效確切。

關(guān)鍵詞 復(fù)方益肝靈膠囊;肺結(jié)核;肝損傷;預(yù)防;血清指標(biāo);Meta分析

Abstract Objective：We systematically evaluated the clinical efficacy of Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury by Meta-analysis system.Methods：Randomized controlled trials of oral Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury were collected by searching China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），China Biology Medicine disc（CBMdisc） and PubMed databases.Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results：A total of 9 pieces of literature were included，with a total of 1 674 patients.Meta-analysis showed that Fufang Yiganling Capsules was able to decrease the levels of Aspartate aminotransferase[MD=-14.78，95%CI（-21.36 to -8.21），P<0.000 1]，Alanine aminotransferase[MD=-4.31，95%CI（-7.09 to -1.52），P=0.002] and Total bilirubin[MD=-1.31，95%CI（-3.44 to 0.83），P=0.001] significantly，thereby reducing the rate of liver injury[MD=0.37，95%CI（0.30 to 0.45），P<0.000 01] significantly.Conclusion：Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury had definite curative effects.

Keywords Fufang Yiganling Capsules; Tuberculosis; Liver injury; Precaution; Serum indexes; Meta-analysis

中圖分類(lèi)號(hào)：R284;R529.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.011

肺結(jié)核病是呼吸系統(tǒng)疾病中一種具有傳染性的慢性疾病。其發(fā)病因素較多、機(jī)制復(fù)雜、病程長(zhǎng)，一般需要6～8個(gè)月聯(lián)合用藥治療[1]。目前臨床主要使用利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等，但這些藥物對(duì)肝臟均有不同程度的毒性，長(zhǎng)期服用易造成蓄積而引發(fā)肝損傷，從而嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，加重患者的心理負(fù)擔(dān)[2]。故臨床上治療肺結(jié)核病時(shí)常需聯(lián)合使用保肝藥物，以預(yù)防抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟的損傷[3]。

復(fù)方益肝靈膠囊制劑主要成分是五味子提取物和水飛薊素，具有降低轉(zhuǎn)氨酶、保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化等作用[4]。臨床上常與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，來(lái)減少或避免藥物性肝損傷的發(fā)生發(fā)展[5]。

為了更客觀地評(píng)價(jià)復(fù)方益肝靈膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損傷（Anti-tuberculosis Drug-induced Liver Injury，anti-TB DILI）的臨床效果，本研究收集了自2005年至2018年中復(fù)方益肝靈膠囊在預(yù)防anti-TB DILI方面的臨床研究文獻(xiàn)，采用RevMan 5.3軟件，對(duì)納入的文章進(jìn)行Meta分析，通過(guò)數(shù)字化指標(biāo)來(lái)客觀評(píng)價(jià)復(fù)方益肝靈膠囊在預(yù)防anti-TB DILI方面的臨床效果及可行性，為臨床更好地治療結(jié)核病，預(yù)防藥物性肝損傷提供一定的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)所制定的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的檢索策略[6]，分別在國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中，以中文“復(fù)方益肝靈膠囊”“結(jié)核”和“藥物性肝損傷”為檢索詞進(jìn)行檢索;在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中，以英文“Fufang Yiganling”“tuberculosis”和“drug-induced liver injury”為檢索詞進(jìn)行檢索，以上所有數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索年限為2005年1月1日至2019年1月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 臨床診斷為肺結(jié)核的患者，不限制患者年齡、性別、種族、出生地以及疾病進(jìn)程，為初治肺結(jié)核患者。

1.2.2 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)以及國(guó)外已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，關(guān)于復(fù)方益肝靈膠囊在預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷方面的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限研究年限及語(yǔ)言[7]。

1.2.3 干預(yù)措施

對(duì)照組患者采用常規(guī)抗結(jié)核化療藥物治療，化療采取2HREZ/4HRE方案：H（異煙肼片），R（利福平片），E（鹽酸乙胺丁醇片），Z（吡嗪酰胺片），可加服保肝藥物，如：葡醛內(nèi)酯片。觀察組在常規(guī)抗結(jié)核化療藥物治療的基礎(chǔ)上加服復(fù)方益肝靈膠囊，連續(xù)治療6～12個(gè)月[8]。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件做出風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估表，對(duì)篩選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。篩選及偏倚評(píng)估圖見(jiàn)圖2～3。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）觀察類(lèi)研究;2）病例報(bào)告;3）動(dòng)物或生物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究;4）文摘、綜述以及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類(lèi)文獻(xiàn);5）樣本量小于10的研究;6）無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn);7）未公開(kāi)發(fā)表的研究[9]。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

各文獻(xiàn)中的患者情況均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)會(huì)制定的“肺結(jié)核診斷和治療指南”標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.5 資料提取

由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)自進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，按照先篩選文獻(xiàn)標(biāo)題名和摘要，再經(jīng)過(guò)閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行篩選，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行交叉核對(duì)，意見(jiàn)不同時(shí)交由第三者進(jìn)行裁決，使篩選文獻(xiàn)包含以下內(nèi)容：第一作者姓名、發(fā)表年份、病例數(shù)、療程時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析規(guī)范報(bào)告”的要求，采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所納入文獻(xiàn)均以谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）以及治療后的肝損傷率作為本研究的分析數(shù)據(jù)[11]，各個(gè)效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

采用Chi2作為所納入文獻(xiàn)之間檢驗(yàn)異質(zhì)性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，則說(shuō)明本研究所納入的文獻(xiàn)之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若I2>50%，P<0.1，則說(shuō)明本研究所納入的文獻(xiàn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需要選取隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行合并分析，并分析可能導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的原因[12]。最終結(jié)果以森林圖表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共搜索得文獻(xiàn)89篇。通過(guò)篩選標(biāo)題和摘要剔除觀察類(lèi)研究、病例報(bào)告、動(dòng)物或生物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)性研究文獻(xiàn)、文摘或綜述類(lèi)文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)性文獻(xiàn)以及重復(fù)題錄等文獻(xiàn)共76篇[7]，最終下載文獻(xiàn)13篇。通過(guò)下載之后閱讀全文，除去樣本量小于10、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、結(jié)局指標(biāo)與本研究所需不符、數(shù)據(jù)報(bào)道重復(fù)、觀察組與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符等文獻(xiàn)4篇，最終納入文獻(xiàn)9篇（圖1）。其中最大樣本量384例，最小樣本量80例，合計(jì)1 674例。

2.2 納入文獻(xiàn)研究表和風(fēng)險(xiǎn)偏倚 納入的9項(xiàng)研究都提到了隨機(jī)化分組。見(jiàn)表1。有2篇文獻(xiàn)結(jié)果納入不全[14-15]，因此，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。只有1篇文獻(xiàn)[16]說(shuō)明使用了盲法，其他試驗(yàn)均未提及分配隱藏、盲法、人員和結(jié)果評(píng)估。見(jiàn)圖2～3。

2.3 Meta分析

2.3.1 谷草轉(zhuǎn)氨酶水平Meta分析結(jié)果 Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=97%（>50%），P<0.000 01，說(shuō)明所納入的文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析[21]。采用復(fù)方益肝靈膠囊預(yù)防anti-TB DILI的患者血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶顯著低于對(duì)照組患者（MD=-14.78，95%CI為-21.36～-8.21，P<0.000 1）。見(jiàn)圖4。

2.3.2 谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平 Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=89%（>50%），P<0.000 01，說(shuō)明所納入文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。采用復(fù)方益肝靈膠囊預(yù)防anti-TB DILI的患者血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶顯著低于對(duì)照組患者（MD=-4.31，95%CI為-7.09～-1.52，P=0.002，<0.01）。見(jiàn)圖5。

2.3.3 總膽紅素水平Meta分析結(jié)果 Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=100%（>50%），P<0.000 1，說(shuō)明所納入文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。采用復(fù)方益肝靈膠囊預(yù)防anti-TB DILI的患者血清中總膽紅素顯著低于對(duì)照組患者（MD=-1.31，95%CI為-3.44～0.83，P=0.001）。見(jiàn)圖6。

2.3.4 肝損傷率Meta分析結(jié)果 Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=0%（<50%），P=0.55（>0.1），說(shuō)明所納入文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性，故選固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用復(fù)方益肝靈膠囊預(yù)防anti-TB DILI的肝損傷率顯著低于對(duì)照組（RR=0.37，95%CI為0.30～0.45，P<0.000 01）。見(jiàn)圖7。

3 討論

3.1 結(jié)核藥物肝損傷現(xiàn)狀 隨著藥物的濫用與聯(lián)合用藥的增多，藥物性肝損傷已經(jīng)是較為嚴(yán)重與常見(jiàn)的藥源性疾病。在我國(guó)，由抗結(jié)核藥物引起的肝損傷占全部藥物性肝損傷的30%以上，且未得到較好控制[22]。目前anti-TB DILI的發(fā)病機(jī)制尚不完全確切，主要機(jī)制包括肝細(xì)胞中毒性肝損傷和過(guò)敏反應(yīng)性肝損傷兩類(lèi)[23]。其中絕大多數(shù)anti-TB DILI為中毒性肝損傷。目前在臨床上，針對(duì)不同人群采取區(qū)別化預(yù)防治療，例如高齡患者、孕婦病毒感染等患者進(jìn)行密切監(jiān)控，如出現(xiàn)anti-TB DILI應(yīng)立即停藥;由過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的anti-TB DILI建議更換激素進(jìn)行對(duì)癥治療，而對(duì)于大多數(shù)成人患者，多采用同時(shí)服用保肝藥物進(jìn)行隨癥治療。但目前保肝藥物預(yù)防效果仍存在爭(zhēng)議，故尚需更確切的基礎(chǔ)研究以及臨床數(shù)據(jù)支持。

3.2 復(fù)方益肝靈膠囊預(yù)防結(jié)核藥物肝損傷的臨床療效

anti-TB DILI在所有使用抗結(jié)核藥的患者中發(fā)生率超過(guò)30%[24]，一旦發(fā)生則會(huì)中斷治療或更改治療方案，延緩疾病治療進(jìn)程。保肝藥物的選擇與使用便成為保證抗結(jié)核治療的關(guān)鍵。臨床常規(guī)使用葡醛內(nèi)酯片輔助治療anti-TB DILI，但因其特異性較差和胃腸不適等不良反應(yīng)導(dǎo)致治療效果欠佳。

復(fù)方益肝靈膠囊是主要成分為五仁醇浸膏和水飛薊素的復(fù)合制劑。水飛薊素能夠維持細(xì)胞膜流動(dòng)性，保護(hù)肝細(xì)胞膜功能，同時(shí)活化肝細(xì)胞微粒體酶活性，加速肝細(xì)胞代謝解毒的功能[25]。同時(shí)，五仁醇浸膏可滋補(bǔ)肝腎，清熱解毒，提高患者機(jī)體自身免疫力，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有顯著降低血清中ALT水平的作用，修復(fù)已受損的肝細(xì)胞。我們系統(tǒng)回顧了近15年中1 674例患者使用復(fù)方益肝靈膠囊治療anti-TB DILI的臨床病例，各納入文獻(xiàn)均表明復(fù)方益肝靈膠囊能夠顯著降低肝損傷率并能顯著降低患者血清中ALT、AST及TBIL水平。同時(shí)，所有納入文獻(xiàn)均未報(bào)道嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生，患者依從性較好，使用便捷。

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（2019-08-04收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）