張丁陽 解紫從 華茜

摘要 目的：評價補(bǔ)腎益智方藥干預(yù)阿爾茨海默病的臨床療效。方法：運用計算機(jī)檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、PubMed數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（China Biology Medicine，CBM）數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、Medline數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年1月。納入相關(guān)研究，運用Revman 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及評價。結(jié)果：共納入31篇文獻(xiàn)，涉及患者2 730例。1）觀察組為補(bǔ)腎益智方藥、對照組為鹽酸多奈哌齊片。總有效率：RR=1.21，95%CI為1.13～1.29，P<0.01;MMSE評分：MD=1.91，95%CI為-0.17～3.99，P=0.07;ADL評分：MD=-3.35，95%CI為-5.70～-1.00，P<0.01;ADAS-cog評分：MD=-5.51，95%CI為-7.68～-3.35，P<0.01。觀察組與對照組比較，其總有效率較高，ADL評分與ADAS-cog評分較低，MMSE評分未見明顯變化。2）觀察組為補(bǔ)腎益智方藥、對照組為唑吡坦片的分析結(jié)果為：總有效率：RR=1.24，95%CI為1.17～1.31，P<0.01;MMSE評分：MD=4.82，95%CI為2.52～7.11，P<0.01。觀察組與對照組比較，其總有效率較高，MMSE評分較高。由于所納入研究及報告安全性評價的限制，其安全性仍需進(jìn)一步臨床實驗驗證。結(jié)論：補(bǔ)腎益智方藥可在一定程度上改善阿爾茨海默病患者的治療有效率以及MMSE評分、ADL評分與ADAS-cog評分，改善患者的認(rèn)知功能及生活能力水平，為臨床提供一定依據(jù)。

關(guān)鍵詞 補(bǔ)腎益智方藥;補(bǔ)腎益智;阿爾茨海默病;癡呆;臨床療效;系統(tǒng)評價;Meta分析;中醫(yī)

Abstract Objective：To evaluate the clinical effects of Bushen Yizhi Formula on Alzheimer′s disease.Methods：CNKI，PubMed，CSPD，CCD，CBM，EMbase，Medline and the Cochrane library were searched by computer from the establishment of the database to January 2020.Relevant studies were included，and Revman 5.3 software was used for data analysis and evaluation.Results：A total of 31 papers were included，involving 2 730 patients.1）Among them，the experimental group was a prescription for Bushen Yizhi Formula and the control group is donepezil hydrochloride tablets.The total effective rate was RR=1.21[1.13，1.29]，P<0.01; MMSE score：MD=1.91[-0.17，3.99]，P=0.07; ADL score：MD=-3.35[-5.70，-1.00]，P<0.01; ADAS cog score：MD=-5.51[-7.68，-3.35]，P<0.01）.Compared with the control group，the experimental group had a higher total effective rate.ADL score and ADAS-cog score were lower，and MMSE score had no significant change.2）The experimental group was Bushen Yizhi Formula，while the control group was zolpidem tablets.The total effective rate：RR=1.24[1.17，1.31]，P<0.01; MMSE score：MD=4.82[2.52，7.11]，P<0.01.The total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group，and MMSE score was higher.Due to the limitation of the safety evaluation of the included researches and reports，its safety still needs to be further verified by clinical trials.Conclusion：Bushen Yizhi Formula can improve the total effective rate，MMSE score，ADL score and ADAS-cog score of Alzheimer′s disease patients to a certain extent，improve the cognitive function and living ability of patients，and provide some basis for clinical practice.

Keywords Bushen Yizhi Formula; Tonify spleen and benefiting wisdom; Alzheimer′s disease; Dementia; Clinical Effect; Systematic Evaluation; Meta-Analysis; Traditional Chinese medicine

中圖分類號：R289.5;R741文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.013

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s Disease，AD）又稱為“老年性癡呆”，是一種以隱匿性起病和認(rèn)知損害為特征的神經(jīng)系統(tǒng)病變，是目前臨床最常見的癡呆類型。其發(fā)病率與死亡率隨年齡的增長而不斷加重，在65歲及以上老年人群中，AD的發(fā)病率為4%～7%[1-2]。目前西醫(yī)臨床治療AD主要以控制其精神神經(jīng)癥狀為主，多采用抗焦慮抑郁藥物及益智和改善認(rèn)知功能的藥物，但部分藥物可導(dǎo)致不良反應(yīng)如頭暈、躁動等，如谷氨酸過量刺激會導(dǎo)致興奮性毒性[3]。而傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有不良反應(yīng)小的特點，在治療AD中具有獨特的優(yōu)勢[4]。故中西醫(yī)結(jié)合是治療AD的發(fā)展趨勢，而明確中醫(yī)藥在治療AD中的效果是臨床的必經(jīng)之路。

阿爾茨海默病常表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍與精神行為障礙，可歸屬傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“癡呆”或“呆病”范疇。其病因病機(jī)與“腦髓空虛，髓海失養(yǎng)”有關(guān)。“補(bǔ)腎”作為治療該疾病的基本原則，在該疾病治療過程中貫穿始終[5]。補(bǔ)腎益智方藥是基于“補(bǔ)腎”治則確立的治療阿爾茨海默病的臨床經(jīng)驗方，具有補(bǔ)腎活血化瘀、醒腦開竅等功效，在治療阿爾茨海默病中取得良好的療效，可有效改善患者的認(rèn)知功能與生活能力。動物實驗亦表明補(bǔ)腎益智方可改善AD斑馬魚的學(xué)習(xí)記憶能力，減輕氧化應(yīng)激[6];許玉珉等[7]通過對AD小鼠模型進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益智方藥可提高阿爾茨海默病小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能，并認(rèn)為其機(jī)制可能與抗細(xì)胞凋亡有關(guān)。

目前臨床已有與補(bǔ)腎益智方藥相關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗，且均認(rèn)為補(bǔ)腎益智方藥可在一定程度上改善癡呆患者的臨床癥狀，也有部分動物實驗和細(xì)胞實驗探討其作用機(jī)制。但目前尚缺乏有關(guān)于補(bǔ)腎益智方藥的系統(tǒng)評價，故通過探究補(bǔ)腎益智方藥治療阿爾茨海默病的療效，并對其進(jìn)行Meta分析，為臨床治療阿爾茨海默病提供更為可靠的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（China Biology Medicine，CBM）數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、Medline數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年1月。中文檢索詞包含“阿爾茨海默病”“阿爾茨海默癥”“阿爾茨海默”“老年性癡呆”“癡呆”“呆證”“補(bǔ)腎益智方”“補(bǔ)腎益智”，英文檢索詞包含“Alzheimer′s disease”“Alzheimer”“Senile Dementia”“Bushen yizhi Decotion”“Bushen yizhi Recipe”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），語言為中文或英文。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為AD髓海不足、腦脈瘀阻證的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組采用補(bǔ)腎益智方藥治療（補(bǔ)腎益智方及其加減、補(bǔ)腎益智湯、補(bǔ)腎益智顆粒等，具體方藥含枸杞子、黨參、山萸肉、白術(shù)、熟地黃、益智仁、郁金、當(dāng)歸、菖蒲、遠(yuǎn)志及川芎等），服用時間多于4周者，可單獨應(yīng)用或加用與對照組相同的西藥常規(guī)治療方法;對照組僅用西藥（如鹽酸多奈哌齊片、吡拉西坦片、都可喜、哈伯因、丁苯酞軟膠囊、氯氮平、卡巴拉汀等）治療，用法用量依據(jù)相關(guān)藥物的說明書，服用時長多于4周者。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

由2名研究者依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，運用偏倚風(fēng)險評價工具對所納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，評估內(nèi)容包括隨機(jī)方法生成、分配方案隱藏、受試者及研究者的盲法、結(jié)局評價者盲法、結(jié)局不完整性、選擇性報告及其他偏倚等方面。如結(jié)果有爭議，通過討論或由第三方研究者評估決定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);排除試驗數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)錯漏的文獻(xiàn);排除合并其他中成藥干預(yù)或?qū)φ战M為中成藥的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷符合《精神病學(xué)》[8]或《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]中AD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有行為障礙;中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《老年呆病的診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[10]或癡呆中醫(yī)辨證量表[11]中符合髓海不足、腦脈瘀阻的診斷。

1.5 資料提取

2名研究者依據(jù)設(shè)定好的EXCEL表格獨立提取資料，然后進(jìn)行交叉核對，意見不一致時通過討論或由第三者參與討論解決。資料提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的基本信息，包括第一作者及發(fā)表時間;納入對象的基本特征，包括研究分組及樣本量、受試者基本情況等;具體干預(yù)措施、給藥劑量及療程等;文獻(xiàn)質(zhì)量評價的相關(guān)條目：分配隱藏情況，是否使用盲法等;預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計分析

運用Revman 5.3軟件對所納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗和資料合并分析。用I2來分析納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小時（即異質(zhì)性檢驗P>0.1或I2≤35%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若研究間異質(zhì)性較大時（即異質(zhì)性檢驗35%

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計算機(jī)檢索共初檢出546篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入31篇[12-42]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 最終納入31篇研究，合計2 730例患者[12-42]。所納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估 所納入31項RCTs均存在偏倚風(fēng)險[12-42]。其中17項研究詳細(xì)描述了隨機(jī)分配方法為隨機(jī)數(shù)字表法[12-14，17，20-22，25.26，30，34.35，37-40，42]，余14項研究僅描述為隨機(jī)分配[15，16，18，19，23，24，27-29，31-33，36，41]，所有研究均未對隨機(jī)化隱藏、盲法及撤出與退出原因進(jìn)行描述，且未記錄是否其他偏倚來源。納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 補(bǔ)腎益智方藥/鹽酸多奈哌齊片分析

2.4.1.1 納入文獻(xiàn)總有效率情況 所納入文獻(xiàn)中，有11篇文獻(xiàn)報告了阿爾茨海默病患者治療的總有效率[12，13，17，20，26，30，33，34，37，39-40]，共涉及1 138例患者。根據(jù)P=0.81，I2=0%，說明各文獻(xiàn)研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：RR=1.21，95%CI為1.13～1.29，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明觀察組干預(yù)后的總有效率較對照組高。見圖3。

2.4.1.2 納入文獻(xiàn)MMSE評分情況 所納入文獻(xiàn)中，有12篇文獻(xiàn)報告了阿爾茨海默病患者治療后的MMSE評分情況，共涉及1 185例患者[12-13，17，20，23，26，33-34，37，39-40，42]。根據(jù)P<0.000 01，I2=98%，說明各文獻(xiàn)研究具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)同一作者2篇文獻(xiàn)[34，37]，MMSE評分對照組較觀察組高，余文獻(xiàn)MMSE評分對照組均低于觀察組。遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：MD=1.91，95%CI為-0.17～3.99，P=0.07，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。故不能認(rèn)為觀察組干預(yù)后的MMSE評分較對照組高。見圖4。

2.4.1.3 納入文獻(xiàn)ADL評分情況 所納入文獻(xiàn)中，有9篇文獻(xiàn)報告了阿爾茨海默病患者治療后的ADL評分情況，共涉及829例患者[13，17，20，23，26，33，34，40，42]。根據(jù)P<0.000 01，I2=86%，說明各文獻(xiàn)研究具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)1篇與其余文獻(xiàn)結(jié)果具有明顯不同[34]。遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：MD=-3.35，95%CI為-5.70～-1.00，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明觀察組干預(yù)后的ADL評分低于對照組。見圖5。

2.4.1.4 納入文獻(xiàn)ADAS-cog評分情況 所納入文獻(xiàn)中，有6篇獻(xiàn)報告了阿爾茨海默病患者治療后的ADAS-cog評分情況，共涉及611例患者[13，17，20，33，40，42]。根據(jù)P=0.003，I2=73%，說明各文獻(xiàn)研究具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：MD=-5.51，95%CI為-7.68～-3.35，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明觀察組干預(yù)后的ADAS-cog評分低于對照組。見圖6。

2.4.2 補(bǔ)腎益智方藥/吡拉西坦片分析

2.4.2.1 納入文獻(xiàn)總有效率情況 所納入文獻(xiàn)中，有12篇文獻(xiàn)報告了阿爾茨海默病患者治療的總有效率，共涉及866例患者[14-16，19，21，24，25，27，28，31，36，41]。根據(jù)P=0.98，I2=0%，說明各文獻(xiàn)研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：RR=1.24，95%CI為1.17～1.31，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明觀察組干預(yù)后的總有效率較對照組高。見圖7。

2.4.2.2 納入文獻(xiàn)MMSE評分情況 所納入文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)報告了阿爾茨海默病患者治療后的MMSE評分情況，共涉及250例患者[14，25，31]。根據(jù)P=0.01，I2=78%，說明各文獻(xiàn)研究具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：MD=4.82，95%CI為2.52～7.11，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明觀察組干預(yù)后的MMSE評分高于對照組。見圖8。

2.5 安全性評價

納入的31個研究中，9篇研究報道了治療期間的不良反應(yīng)事件[13，18，20，23，30，32，34，35，38]，患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)包括頭暈、惡心、嘔吐、失眠、嗜睡、口干、皮疹及胃腸道癥狀等，但不同研究中觀察組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義;其余均未提及不良反應(yīng)。因此無法對補(bǔ)腎益智方藥的安全性得出明確結(jié)論，需進(jìn)一步試驗驗證。

3 討論

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制研究尚未明確，而中醫(yī)多認(rèn)為其發(fā)生與“腦髓空虛，血海失養(yǎng)”有關(guān)，在臨床治療時多從補(bǔ)腎益智出發(fā)。目前臨床已有補(bǔ)腎益智方藥相關(guān)的機(jī)制研究，如羅云霞等[43]基于網(wǎng)絡(luò)靶點探討補(bǔ)腎益智方藥治療AD，發(fā)現(xiàn)其可以作用于多個靶點，同時可通過抑制Aβ以及NFTs生成來阻止AD的進(jìn)展，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子及長時程增強(qiáng)效應(yīng)來緩解AD的癥狀?，F(xiàn)代藥理研究證實：補(bǔ)腎益智方藥中枸杞子可能通過PTGS2、CASP3、ADRA1B等靶點及TNF、p53、PI3K-AKT等通路對阿爾茨海默癥等疾病發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[44];黨參中的無機(jī)元素及氨基酸和多糖等成分具有鎮(zhèn)靜、催眠作用[45]，還可改善學(xué)習(xí)記憶功能[46];山萸肉主要成分為棕櫚酸、異丁醇等，具有抗血小板聚集及興奮副交感神經(jīng)的作用[47];白術(shù)與阿爾茨海默病相同靶標(biāo)有13個，可能通過神經(jīng)活性配體-受體相互作用及鈣信號通路等參與阿爾茨海默病的調(diào)控[48];熟地黃具有抗氧化及抗衰老作用，同時還可增強(qiáng)記憶力[49]、益智仁具有保護(hù)神經(jīng)、提高學(xué)習(xí)記憶力及抗衰老等作用[50];遠(yuǎn)志中的粗提物及精提物如BT-11、Tenuifolin等可對阿爾茨海默病有一定作用，其水提物可阻止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元生長錐內(nèi)吞作用[51];菖蒲及川芎可通過多靶點及通路來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抑制Tau蛋白過度磷酸化及調(diào)節(jié)突觸，從而達(dá)到防治AD的目的[52]。

本研究共納入33篇文獻(xiàn)，分別從補(bǔ)腎益智方藥/鹽酸多奈哌齊片、補(bǔ)腎益智方藥/吡拉西坦片進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)在總有效率方面補(bǔ)腎益智方藥較鹽酸多奈哌齊片及吡拉西坦片有效;在改善MMSE評分方面補(bǔ)腎益智方藥與鹽酸多奈哌齊片效果無明顯差異，但與吡拉西坦片比較效果較好;在改善ADL評分及ADAS-cog評分方面補(bǔ)腎益智方藥均較鹽酸多奈哌齊片有效;因補(bǔ)腎益智方藥/吡拉西坦片在ADL評分及ADAS-cog評分方面無相關(guān)研究，故未分析。

同時本研究也存在一定的局限性。首先，本研究中所納文獻(xiàn)均為國內(nèi)發(fā)表文獻(xiàn)，具有一定局限性;其次，所納入文獻(xiàn)存在一定的偏倚風(fēng)險，主要表現(xiàn)在隨機(jī)方法、隱藏分配、盲法及結(jié)局指標(biāo)不充分;再者，本研究所觀察為補(bǔ)腎益智方藥的臨床療效，未限制其具體劑型，且樣本量較小，未能全面評價補(bǔ)腎益智方藥治療阿爾茨海默病的具體效果。

綜上所述，補(bǔ)腎益智方藥具有較好的臨床效果，主要體現(xiàn)在可提高阿爾茨海默病患者治療的總有效率，改善MMSE評分、ADL評分與ADAS-cog評分，改善患者的認(rèn)知功能及生活能力。因此，補(bǔ)腎益智方藥聯(lián)合西藥治療可為阿爾茨海默病的臨床治療提供一定的參考價值。同時亦應(yīng)開展大樣本多中心隨機(jī)對照試驗，為臨床提供更為可靠的依據(jù)。

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（2020-05-13收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）