吳 瀅， 劉學(xué)源， 李土明， 鐘 萍

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者中約有高達(dá)三分之一伴有高血糖癥[1]。高血糖癥可能導(dǎo)致腦組織損傷加重的原因包括增加乳酸酸中毒、導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫加重、降低腦血管舒縮反應(yīng)性、破壞血腦屏障等[2]。已有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，高血糖是較大梗死面積、不良臨床結(jié)局和較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3，4]，與靜脈溶栓、機(jī)械取栓等再通治療后發(fā)生癥狀腦出血、死亡等其他不良臨床事件相關(guān)[5]。因此，血糖與卒中后轉(zhuǎn)歸的關(guān)系和機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。本研究對(duì)AIS患者進(jìn)行72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)并隨訪臨床預(yù)后，分析系列性血糖指標(biāo)與不同臨床終點(diǎn)事件指標(biāo)之間的相關(guān)性，以期為臨床治療提供更多的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年2月至2019年10月在上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《2018中國急性缺血性腦卒中診治指南》診斷要點(diǎn)，并經(jīng)頭部CT/MRI確診；(2)年齡≥45歲；(3)發(fā)病在14 d內(nèi)；(4)住院時(shí)間>3 d；(5)具備動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并l型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒；(2)患有慢性感染性疾病及近期急性感染；(3)伴有嚴(yán)重肝、腎功能損害。所有患者均接受卒中常規(guī)治療，血糖控制目標(biāo)為7.8 mmol/L～10.0 mmol/L。本研究經(jīng)上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019-097-1)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者在入院后開始安裝美奇動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)儀，該系統(tǒng)每5 min記錄1次平均血糖值，每天可監(jiān)測(cè)288次，監(jiān)測(cè)范圍在1.7 mmol/L～24 mmol/L，每天輸入三餐前及睡前血糖進(jìn)行血糖值校正，患者連續(xù)佩戴72 h后拆卸，最終獲得72 h的血糖圖譜。所有血糖參數(shù)指標(biāo)通過動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)儀獲得，包括測(cè)量期間的：(1)血糖最大值；(2)血糖最小值；(3)血糖平均值；(4)高血糖(血糖>11.1 mmol/L)時(shí)間比；(5)高血糖(血糖>7.8 mmol/L)時(shí)間比；(6)低血糖(血糖<3.9 mmol/L)時(shí)間比；(7)血糖波動(dòng)系數(shù)；(8)空腹血糖平均值；(9)早餐后血糖平均值；(10)午餐后血糖平均值；(11)晚餐后血糖平均值。

1.3 臨床資料收集 記錄患者的基線特征，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(年齡、性別)、既往病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、既往卒中、吸煙和飲酒史、降糖藥物使用史)等。其中高血壓定義為血壓≥140/90 mmHg；使用抗高血壓藥或以前診斷為高血壓。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；口服糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L；服用抗糖尿病藥物；或糖尿病的先前診斷。高脂血癥定義為血清總甘油三酯≥1.7 mmol/L，血清總膽固醇≥5.18 mmol/L，血清低密脂膽固醇≥3.37 mmol/L，降血脂藥物使用史或以前的血脂異常診斷。既往卒中史包括缺血性卒中和出血性卒中。吸煙史定義為每天吸煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6 m。飲酒史定義為男性平均每周飲用白酒超過500 g，女性為350 g，連續(xù)5 y以上。降糖藥物使用包括胰島素和口服降糖藥物。

1.4 血生化指標(biāo) 所有患者在入院2 d空腹12 h采肘靜脈血，進(jìn)行常規(guī)血生化檢查包括，總膽紅素、直接膽紅素、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、同型半胱氨酸、纖維蛋白原、肌酐、尿素氮、尿酸。

1.5 隨訪 每3 m進(jìn)行一次隨訪，隨訪至卒中后6 m。結(jié)局指標(biāo)：(1)卒中復(fù)發(fā)。卒中復(fù)發(fā)的診斷參照Sacco標(biāo)準(zhǔn)[6]：①患者在原神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征好轉(zhuǎn)或消失的基礎(chǔ)上，再次出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)新的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征；②復(fù)發(fā)卒中也包括隨訪中因卒中復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡的患者；③頭部CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶(同側(cè)或?qū)?cè))。(2)卒中事件發(fā)生6 m后的功能恢復(fù)情況，采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)價(jià)功能轉(zhuǎn)歸，0～2分定義為轉(zhuǎn)歸良好，>2分定義為轉(zhuǎn)歸不良。(3)全因死亡情況。

2 結(jié) 果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線資料 研究期間共納入AIS患者96例，其中8例因血糖資料不完整、失訪而排除，最終88例納入分析。其中男性50例，女性38例，平均年齡(68.4±12.0)歲。轉(zhuǎn)歸不良組16例(18.18%)，轉(zhuǎn)歸良好組72例(81.82%)，兩組之間在年齡、既往卒中史、總膽紅素之間有顯著差異(P<0.05)。再發(fā)卒中組13例(14.77%)，非再發(fā)卒中組75例(85.23%)，兩組間在既往卒中史、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白之間有明顯差異(P<0.05)。其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(見表1)

表1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料

2.2 AIS患者動(dòng)態(tài)血糖參數(shù)與不良預(yù)后的單變量分析 轉(zhuǎn)歸良好組和不良轉(zhuǎn)歸組在血糖最大值、低血糖時(shí)間比、血糖波動(dòng)系數(shù)、午餐后血糖平均值之間有顯著差異(P<0.05)，其他血糖參數(shù)之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。再發(fā)卒中組和非再發(fā)卒中組動(dòng)態(tài)血糖各項(xiàng)參數(shù)之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表2)。

表2 研究對(duì)象的動(dòng)態(tài)血糖參數(shù)與臨床轉(zhuǎn)歸、再發(fā)卒中的相關(guān)性

2.3 預(yù)后不良和再發(fā)卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多變量Logistic回歸分析 對(duì)單變量分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多變量Logistic回歸分析顯示，預(yù)后不良的的獨(dú)立影響因素包括既往卒中史(OR7.36，95%CI1.69～32.06；P<0.05)和低血糖時(shí)間比(OR1.6，95%CI1.01～2.55，P<0.05)；再發(fā)卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括既往卒中史(OR7.36，95%CI1.69～32.06，P<0.05)(見表3)。

表3 預(yù)后不良和再發(fā)卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多變量Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

AIS患者的高血糖是較大梗死面積、不良預(yù)后和高死亡率風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[7]。過去對(duì)患者血糖的監(jiān)測(cè)多通過單次的血糖測(cè)量，對(duì)詳細(xì)的動(dòng)態(tài)血糖狀態(tài)是未知的。利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀記錄急性缺血性卒中患者的血糖參數(shù)有利于連續(xù)記錄血糖的動(dòng)態(tài)變化并發(fā)現(xiàn)無癥狀性低血糖。近年來有學(xué)者提出，利用血糖變異性即血糖的波動(dòng)范圍，來反應(yīng)血糖的異常。Chiu等[8]納入28354例臺(tái)灣華裔糖尿病患者隨訪7.5 y的研究發(fā)現(xiàn)，血糖變異性是2型糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中的預(yù)測(cè)因子。有糖尿病的AIS患者血糖變異性與較差的功能預(yù)后相關(guān)[9]。國內(nèi)邸衛(wèi)英等[10]回顧性分析了急性缺血性卒中患者3 m內(nèi)病死率情況，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)范圍大提示轉(zhuǎn)歸不良，且平均血糖變異性比平均血糖水平能更好地預(yù)測(cè)患者 3 m內(nèi)病死率。

在本研究中，對(duì)AIS患者的基線資料及動(dòng)態(tài)血糖參數(shù)的單因素分析顯示，預(yù)后不良組在年齡、既往卒中史、總膽紅素、血糖最大值、低血糖時(shí)間比、波動(dòng)系數(shù)及午餐后血糖平均值之間有顯著高于預(yù)后良好組；再發(fā)卒中組在既往卒中史、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白顯著高于非再發(fā)卒中組。而平均血糖水平在預(yù)后情況及再發(fā)卒中的比較中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步的多變量Logistic回歸分析結(jié)果顯示，既往卒中史是預(yù)后不良和再發(fā)卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡和低血糖時(shí)間比是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，血糖波動(dòng)系數(shù)與卒中患者的不良結(jié)局相關(guān)，血糖波動(dòng)范圍大提示轉(zhuǎn)歸不良血糖波動(dòng)系數(shù)比平均血糖水平能更好地預(yù)測(cè)患者轉(zhuǎn)歸。這也與既往的研究結(jié)果相符。

AIS患者由于體內(nèi)糖代謝情況紊亂，極易出現(xiàn)低血糖的情況。在本研究中，預(yù)后不良組有6例(31.25%)發(fā)生低血糖，再發(fā)卒中組有5例(38.46%)發(fā)生低血糖其中3例出現(xiàn)出冷汗、心慌、胸悶的低血糖癥狀，其他人低血糖多發(fā)生在21點(diǎn)～0點(diǎn)、3～6點(diǎn)，未發(fā)現(xiàn)明顯的癥狀性低血糖表現(xiàn)，說明動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)儀能夠發(fā)現(xiàn)無癥狀的低血糖。不良預(yù)后組和再發(fā)卒中組在低血糖發(fā)生數(shù)的之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而不良預(yù)后組低血糖時(shí)間比之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步的多變量Logistic回歸分析低血糖時(shí)間比是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來，大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)了對(duì)AIS患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖后未獲得功能結(jié)局或生存的任何顯著的益處。同時(shí)，嚴(yán)格的血糖控制導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。最新的SHINE研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的研究，其顯示，強(qiáng)化降糖方案不改善患者90 d功能預(yù)后，且增加嚴(yán)重低血糖發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，在對(duì)AIS患者急性血糖控制時(shí)，高血糖、低血糖和血糖波動(dòng)性都是需要考慮的重要因素，我們的研究結(jié)果也與此相符。

有關(guān)AIS后高血糖的對(duì)腦組織的損傷機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：(1)腦組織在缺血損傷后由于高糖分解導(dǎo)致氧化代謝的減少和厭氧糖酵解的相對(duì)增加，加重腦組織酸中毒[3]。(2)在腦組織缺血損傷的急性期，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)釋放促炎因子，加劇受損腦組織的損傷和壞死[12]。(3)增加細(xì)胞因子及蛋白酶活性，加重缺血/再灌注損傷后血腦屏障功能障礙，使腦梗死出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。(4)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增加，導(dǎo)致線粒體功能障礙，加重興奮性氨基酸毒性，促進(jìn)神經(jīng)元脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA過氧化損傷和促進(jìn)炎癥反應(yīng)[14]。(5)降低內(nèi)皮祖細(xì)胞分化、增殖、粘附功能，集落單位數(shù)量形成減少，從而導(dǎo)致內(nèi)皮修復(fù)和新血管形成不良[15]。

本研究的不足之處是數(shù)據(jù)來源于單中心急性缺血性卒中動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)資料庫，有一部分患者是頭部MRI發(fā)現(xiàn)的無癥狀的急性腦梗死患者，可能存在患者的選擇偏倚。其次，樣本量較小，仍需要大樣本、前瞻性的深入研究和干預(yù)研究及進(jìn)一步的機(jī)制探討。此外，選擇的卒中患者病因存在大動(dòng)脈粥樣硬化性、心源性及小動(dòng)脈閉塞型等病因，故尚需要進(jìn)一步對(duì)不同卒中類型進(jìn)行分類探討。