鄒 璇， 趙文娟， 孔孟丹， 劉 倩綜述， 周官恩審校

腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)是老年人常見(jiàn)的自發(fā)性出血原因，是Aβ淀粉樣蛋白在軟腦膜和皮質(zhì)動(dòng)脈內(nèi)沉積導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性腦葉出血，1907年首次被報(bào)道。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，個(gè)別CAA患者臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展的癡呆及癲癇，影像學(xué)表現(xiàn)為浸潤(rùn)性白質(zhì)病變，通常對(duì)類固醇治療反應(yīng)良好，其病因考慮與軟腦膜和皮質(zhì)動(dòng)脈中淀粉樣蛋白的沉積導(dǎo)致的免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，定義為腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥(Cerebral amyloid angiopathy-related inlammation，CAA-ri)[1]。CAA-ri作為為CAA的特殊亞型近年來(lái)逐漸被臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)及報(bào)道，但仍缺乏全面系統(tǒng)的總結(jié)，本文結(jié)合歷年文獻(xiàn)報(bào)道，針對(duì)CAA-ri這一疾病從機(jī)制到治療等各方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)及分析。

1 CAA-ri的發(fā)現(xiàn)及其病理分型

CAA-ri最初的發(fā)現(xiàn)有賴于臨床醫(yī)師及學(xué)者對(duì)CAA患者病理學(xué)的深入研究。2004年，Eng等分析了42例病理診斷為CAA的患者，有7例發(fā)現(xiàn)淀粉樣血管周圍有巨噬細(xì)胞反應(yīng)引起的炎癥，其臨床癥狀均為亞急性認(rèn)知功能減退或癲癇發(fā)作，而不同于CAA常見(jiàn)的出血性卒中；其他35例患者病理檢查未發(fā)現(xiàn)上述炎癥反應(yīng)，有32例表現(xiàn)為CAA常見(jiàn)的出血性卒中(P<0.001)。淀粉樣血管周圍炎癥反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)成為最初的CAA-ri定義的由來(lái)，有文獻(xiàn)亦稱此病理類型為炎癥性腦淀粉樣血管病(inflammatory cerebral amyloid angiopathy，ICAA)[2]。作為CAA-ri里最先發(fā)現(xiàn)的亞型，血管周圍炎癥主要表現(xiàn)為血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，而無(wú)明顯血管破壞。

接下來(lái)，Scolding等[3]于2005年定義了 Aβ相關(guān)血管炎(Abeta-related angiitis，ABRA)。與ICAA不同，這一CAA-ri亞型表現(xiàn)為血管內(nèi)炎癥，可伴肉芽腫。文章描述了9例散發(fā)性Aβ淀粉樣蛋白相關(guān)CAA患者的肉芽腫性血管炎(ABRA)，其神經(jīng)病理學(xué)顯示皮質(zhì)、腦膜血管破壞性炎癥，通常是肉芽腫和腦膜淋巴細(xì)胞增多，但無(wú)血管周圍炎癥。同時(shí)顯示了非炎癥性CAA所描述的病理特征：血管壁裂開(kāi)、纖維蛋白樣壞死、急性血栓形成和血栓形成再通。其臨床表現(xiàn)以認(rèn)知精神癥狀(59%)、頭痛(35%)、癲癇發(fā)作和局灶性神經(jīng)功能缺損(24%)為主。在12%的病例中，幻覺(jué)是一種特征性臨床表現(xiàn)。值得一提的是，文章中21%的ABRA患者有惡性腫瘤病史。

不論是血管周圍炎癥還是ABRA，CAA-ri主要有兩種病理特點(diǎn)：其一是軟腦膜和皮質(zhì)動(dòng)脈內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，如經(jīng)典的剛果紅染色后在偏振顯微鏡下呈黃綠色雙折光；其二是血管壁或其周圍炎癥浸潤(rùn)。CAA-ri兩種亞型的區(qū)別在于炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)部位不同，但兩種病理形態(tài)可單獨(dú)存在，亦可共存。

2 發(fā)病機(jī)制

目前CAA-ri具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮與Aβ淀粉樣蛋白的沉積導(dǎo)致的自身免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)。病理發(fā)現(xiàn)活化的CD4+T細(xì)胞[4]及巨噬細(xì)胞[5]等炎性細(xì)胞在Aβ沉積處浸潤(rùn)，腦脊液(CSF)抗Aβ抗體增加[6]，類固醇激素治療敏感都提示自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致了CAA-ri的形成。另外，部分患者還可能合并其他自身免疫疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎[7]、結(jié)節(jié)病[8]等，血清抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞包質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)等亦可呈陽(yáng)性[9]，這些證據(jù)也間接支持免疫學(xué)說(shuō)。Aβ淀粉樣蛋白沉積和CAA-ri的核心炎癥病理特征可能通過(guò)兩種作用方式促進(jìn)CAA-ri形成：血管及周圍炎癥通過(guò)增加血管通透性，導(dǎo)致Aβ淀粉樣蛋白從循環(huán)或血管周圍間質(zhì)液體中滲漏，使其在受損血管內(nèi)和周圍積聚并沉積；更大的可能性是一些CAA患者淀粉樣蛋白的沉積引發(fā)了自身免疫，成為了血管炎的直接誘因。

在針對(duì)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的Aβ單克隆抗體治療研究過(guò)程中導(dǎo)致的不良事件也提供了與CAA-ri相似的病因成因證據(jù)。1999年，在一個(gè)AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Schenk等[10]報(bào)告了主動(dòng)免疫人類Aβ的有益效果。最初，這一結(jié)果在減緩癡呆癥的發(fā)展和促進(jìn)實(shí)質(zhì)Aβ清除方面是令人鼓舞的。然而，在接下來(lái)的一項(xiàng)研究中[11]，接受Aβ免疫治療的298例患者中，18例(6%)患上了腦膜腦病，研究因此中止。尸檢發(fā)現(xiàn)，他們有嚴(yán)重的CAA，在軟腦和大腦皮質(zhì)的淀粉樣沉積血管周圍發(fā)現(xiàn)了炎性細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)[12]。另外，臨床試驗(yàn)使用外源性Aβ單克隆抗體(bapineuzumab)改良治療AD過(guò)程中形成的淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常(Amyloid-related imaging abnormalities，ARIA)，其影像學(xué)與自身Aβ抗體導(dǎo)致的CAA-ri類似[13]。Aβ免疫治療AD的臨床研究出現(xiàn)腦膜和血管周圍炎癥及影像學(xué)改變提示Aβ與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一系列炎癥反應(yīng)有關(guān)，反應(yīng)了Aβ誘發(fā)的破壞性炎癥反應(yīng)的免疫學(xué)和致病學(xué)意義。CAA-ri與Aβ免疫相關(guān)的腦膜腦炎有重要的免疫病理及影像相似性，它是由易感患者中Aβ的血管沉積觸發(fā)的，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)Aβ內(nèi)源性免疫反應(yīng)的一部分。

3 臨床表現(xiàn)

文獻(xiàn)報(bào)道，CAA-ri患者平均發(fā)病年齡為67歲[14]。Sakaguchi[15]分析了64例CAA-ri患者，64例患者中以快速進(jìn)展性癡呆和癲癇為主，而非出血性卒中。10例表現(xiàn)為較高的神經(jīng)功能障礙(15.3%)，其中最常見(jiàn)的癥狀是失語(yǔ)癥(6例：9.3%)，其次是偏癱(2例：3.1%)。部分患者可伴有頭痛，幻覺(jué)在ABRA中更為常見(jiàn)(12%)[3]。個(gè)別患者可能出現(xiàn)帕金森癥狀，并對(duì)類固醇治療敏感[16]。

除了腦實(shí)質(zhì)病變，有些患者可能合并腦膜炎癥或僅表現(xiàn)為腦膜炎，Kang等[17]報(bào)道了1例活檢證實(shí)的以孤立性軟腦膜炎為表現(xiàn)的腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥，而無(wú)明顯實(shí)質(zhì)性病變或腦微出血。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1.1 CSF檢測(cè)

4.1.1.1 CSF常規(guī)及生化 大部分CAA-ri患者CSF蛋白升高明顯，考慮與自身免疫蛋白分泌增多相關(guān)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p中度升高。在ABRA患者中，85%的患者出現(xiàn)CSF異常，包括CSF蛋白升高(61%)，中位數(shù)為1.0 g/L(0.5～4.46 g/L)，CSF白細(xì)胞增多(44%)，平均細(xì)胞數(shù)36個(gè)/ml3(9～693個(gè)/ml3)。寡克隆帶多為陰性。

4.1.1.2 CSF免疫 CAA-ri患者CSF中Aβ的水平因腦內(nèi)沉積而降，大多研究認(rèn)為Aβ(1-40)降低更明顯[18，19]，也有研究觀察到Aβ(1-42)水平降低[20]。同時(shí)可檢測(cè)到特異性Aβ自身抗體水平增高[21]。特異性Aβ自身抗體的存在不僅可作為CAA-ri的診斷標(biāo)志物，同時(shí)有可能成為Aβ免疫治療AD的剔除標(biāo)志物，從而避免外源性Aβ抗體導(dǎo)致的ARIA等相關(guān)病變。

4.1.2 血清學(xué)檢測(cè) CAA-ri患者血清學(xué)檢查可有非特異性血沉及CRP增高，但也有報(bào)道稱80%～88%血沉正常[22]。同時(shí)可伴有結(jié)締組織病相關(guān)抗體譜異常，從側(cè)面說(shuō)明自身免疫紊亂可能是CAA-ri發(fā)病原因之一。有文獻(xiàn)報(bào)道血清蛋白酶3抗中性粒細(xì)胞胞漿自身抗體(PR3-ANCA)水平升高[23]，因此相關(guān)抗體篩查是必要的。此外，近期有研究表明[24]，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和MMPs組織抑制劑(TIMPs)水平升高可能與CAA-ri的發(fā)生有關(guān)，而血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)-BB治療前水平高于治療后水平，并與抗Aβ抗體滴度相關(guān)，推測(cè)(PDGF)-BB升高可作為CAA-ri的臨床診斷指標(biāo)。

4.1.3 基因檢測(cè) 基因檢測(cè)方面，ApoE亞型(ApoE ε2、ε3、ε4)對(duì)Aβ的產(chǎn)生、聚集和清除有不同的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也是先天免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子。其中ApoE ε4基因型與CAA-ri密切相關(guān)，其純合子ApoE ε4基因型的攜帶率達(dá)76.9%，而無(wú)炎癥反應(yīng)CAA純合子攜帶率僅為5.1%[25]。ApoE ε4可促進(jìn)Aβ淀粉樣蛋白沉積[26]，同時(shí)可能增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[27]，故ApoE ε4基因攜帶者更易發(fā)展為CAA-ri。

除了ApoE基因，Du等[28]認(rèn)為SORL1基因也可能與CAA-ri相關(guān)。SORL1編碼一種250 kDa的蛋白質(zhì)，稱為具有A型重復(fù)序列的分選蛋白相關(guān)受體(SORLA)，其作為淀粉樣前體蛋白(APP)加工的調(diào)節(jié)劑可減少Aβ肽的產(chǎn)生和沉積。文章作者認(rèn)為SORL1的變異可能通過(guò)Aβ過(guò)度沉積誘發(fā)的免疫反應(yīng)增加CAA-ri的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 影像學(xué)檢查

4.2.1 頭部CT

無(wú)明顯特異性，可顯示大腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)有多個(gè)低密度區(qū)，個(gè)別可能伴有出血。

4.2.2 頭部MRI

4.2.2.1 頭部MRI平掃及強(qiáng)化 頭部MRI平掃表現(xiàn)為大片狀不對(duì)稱的T2高信號(hào)病變，延伸至皮質(zhì)下白質(zhì)，偶爾上覆灰質(zhì)，信號(hào)特征提示血管源性水腫[25]。除了白質(zhì)異常信號(hào)，T2-加權(quán)梯度回波(T2-GRE)或敏感性加權(quán)成像(SWI)常見(jiàn)皮質(zhì)微出血，且白質(zhì)高信號(hào)的部位與微出血部位相一致。Sakaguchi等[15]回顧性分析13例CAA-ri患者的MRI表現(xiàn)，其中2例(13.3%)未見(jiàn)微出血，可能的解釋是，在某些情況下，由淀粉樣蛋白免疫反應(yīng)引起的炎癥可能先于CAA的血管改變。另外，93%患者無(wú)實(shí)質(zhì)增強(qiáng)，28%可有軟腦膜增強(qiáng)[29]。

4.2.2.2 頭部MRI功能檢查 (1)灌注頭部MRI：可觀察到主要灌注參數(shù)(RCBV、RCBF和MTT)持續(xù)下降，表示病變區(qū)域?yàn)榈凸嘧顟B(tài)，這同PET檢查顯示病變區(qū)域代謝降低相一致[29]。(2)MRS檢查：代謝率正常，無(wú)其他病理峰[29]。雖然頭部MRI功能檢查沒(méi)有特異性表現(xiàn)，但有助于CAA-ri和腫瘤性病變的鑒別[30]。

此外，除了CAA-ri特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，還可能出現(xiàn)與CAA相關(guān)的腦部MRI的其他影像學(xué)特征，如腦白質(zhì)疏松癥、輕度膠質(zhì)增生和脫髓鞘、局限性凸性蛛網(wǎng)膜下腔出血、皮質(zhì)淺表鐵質(zhì)沉著癥和無(wú)癥狀急性缺血性損傷(尤其是彌散加權(quán)成像)等。

4.3 腦電圖

表現(xiàn)為非特異性廣泛慢波，伴有癲癇患者可呈尖波、棘波等癲癇樣波改變。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷

5.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011年，Chung等[31]總結(jié)了72例CAA-ri患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及病理特征，提出了基于臨床-影像的“很可能的CAA-ri”診斷標(biāo)準(zhǔn)及基于病理的“確診的CAA-ri”診斷標(biāo)準(zhǔn)”。2016年，Auriel等[32]對(duì)“很可能的CAA-ri”診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了改良(見(jiàn)表1)，同時(shí)提出對(duì)于“很可能的CAA-ri”患者可試驗(yàn)性予免疫抑制治療從而避免活檢，激素治療3 w無(wú)反應(yīng)再行活檢[32]，但應(yīng)排除激素禁忌的感染性疾病。目前CAA-ri診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理活檢。

表1 CAA-ri診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016 Auriel改良版)

5.2 鑒別診斷

5.2.1 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS) 為原發(fā)于CNS的特發(fā)性小血管炎性病變，可表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)占位病變，病灶更靠近皮質(zhì)。PACNS首次就診的平均年齡為43歲，明顯低于CAA-ri。PACNS中頭痛、局灶性神經(jīng)功能缺損、梗死和癲癇發(fā)作比CAA-ri更常見(jiàn)，而癡呆、幻覺(jué)在CAA-ri患者更常見(jiàn)[3]。PACNS可有指紋狀MRI強(qiáng)化改變，而CAA-ri少有強(qiáng)化或僅伴有軟腦膜強(qiáng)化。PACNS病理診斷示血管病炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或壞死，但無(wú)淀粉樣物質(zhì)沉積。對(duì)激素治療反應(yīng)較慢。

5.2.2 可逆性后部白質(zhì)腦病(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS) 是一組由多種原因(血壓迅速升高、接受器官移植或服用環(huán)孢菌素A或其他免疫抑制劑)引起的以神經(jīng)系統(tǒng)異常為主要表現(xiàn)的綜合征，臨床上以頭痛、迅速進(jìn)展的顱高壓癥狀、癲癇發(fā)作、視覺(jué)障礙、精神異常為主要表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)為對(duì)稱性大腦后部白質(zhì)血管炎性水腫，無(wú)CAA-ri常見(jiàn)的微出血表現(xiàn)，且控制危險(xiǎn)因素后癥狀及影像學(xué)改變可完全消失。

5.2.3 急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM) 是好發(fā)于兒童及青壯年，廣泛累及腦和脊髓白質(zhì)的急性炎癥性脫髓鞘疾病，常發(fā)生在出疹、感染或疫苗接種后。臨床癥狀較CAA-ri嚴(yán)重，可伴有高熱、意識(shí)障礙、癲癇等顱腦損傷癥狀，同時(shí)可有脊髓受累表現(xiàn)如四肢癱或截癱等，而CAA-ri少有高熱及脊髓癥狀。頭部MRI表現(xiàn)顱內(nèi)及脊髓多發(fā)白質(zhì)異常T1低信號(hào)、T2高信號(hào)病灶。

6 治療及預(yù)后

6.1 治療 CAA-ri的治療主要為免疫抑制及調(diào)節(jié)治療，約60%～80%經(jīng)治療后臨床癥狀改善[33～34]。常用的免疫抑制劑為皮質(zhì)類固醇激素，但目前文獻(xiàn)尚無(wú)具體劑量建議。人免疫球蛋[35]及其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺[36，37]對(duì)于CAA-ri也有一定療效。治療周期因人而異，數(shù)天至數(shù)月不等。早期治療對(duì)防止腦內(nèi)不可逆后遺癥至關(guān)重要，同時(shí)可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[38]。

6.2 預(yù)后 雖然經(jīng)免疫治療后患者臨床癥狀有所改善，影像學(xué)改善明顯，但Caldas等[39]統(tǒng)計(jì)了155例文獻(xiàn)報(bào)道的CAA-ri患者，得出結(jié)論：盡管接受了治療，但大多數(shù)患者的神經(jīng)功能損傷恢復(fù)不佳，近2/3的患者死亡或嚴(yán)重殘疾。這可能與一部分患者診斷治療不及時(shí)、治療周期過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致不可逆性神經(jīng)功能損傷，或伴有嚴(yán)重合并癥有關(guān)。

一般來(lái)說(shuō)，病理表現(xiàn)為跨壁肉芽腫性脈管炎患者(ABRA)相對(duì)血管周圍炎癥型的患者預(yù)后差，且復(fù)發(fā)率相對(duì)較高(18%)[22]。Sakaguchi等[15]對(duì)39例患者的軟腦膜強(qiáng)化情況進(jìn)行回顧性分析，軟腦膜強(qiáng)化19例，死亡1例(5.3%)，存活18例。然而，在20例未增強(qiáng)的患者中，7例(35%)死亡，提示軟腦膜增強(qiáng)可能是一個(gè)良好的預(yù)后因素。與大多神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)疾病類似，免疫治療減藥或停藥后少部分患者可能出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。Du Y等[28]觀察到微出血的增加伴隨CAA-ri的復(fù)發(fā)，認(rèn)為微出血本身可能是CAA-ri急性血管炎癥的結(jié)果。但也有可能微出血的增多可能提示Aβ沉積增多，進(jìn)而誘發(fā)CAA-ri。所以微出血的增加可能與CAA-ri預(yù)后不良相關(guān)。

另外，Kimura等[18]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療前CAA-ri患者CSF中抗Aβ抗體水平明顯升高，治療后抗Aβ抗體水平下降程度與預(yù)后相一致。這支持了CSF中抗Aβ抗體可能介導(dǎo)CAA-ri發(fā)生的自身免疫反應(yīng)，皮質(zhì)類固醇對(duì)CAA-ri患者CSF中抗Aβ抗體升高有治療作用的觀點(diǎn)。同時(shí)提示CSF中抗Aβ抗體是CAA-ri治療預(yù)后監(jiān)測(cè)的一個(gè)有用的生物標(biāo)志物。

7 總 結(jié)

CAA-ri是一種少見(jiàn)的可治性CAA亞型，因此早期鑒別診斷及治療對(duì)本病預(yù)后非常重要[40]。臨床中診斷亞急性起病的認(rèn)知功能障礙、癲癇、頭痛、神經(jīng)功能缺損癥狀的患者，若影像學(xué)發(fā)現(xiàn)不對(duì)稱性白質(zhì)病變及微出血，應(yīng)考慮本病的可能性。由于CAA-ri發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師對(duì)此病認(rèn)知不足易誤診漏診，加之文獻(xiàn)多為散發(fā)病例報(bào)道且系統(tǒng)總結(jié)較少，故相關(guān)進(jìn)展較緩慢，對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制及診斷治療等方面仍需進(jìn)一步研究總結(jié)。