阿米替林片合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立及應(yīng)用

曹迪，程軍，司福國（蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 233000）

阿米替林片是一種三環(huán)類抗抑郁藥，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，用于各種抑郁癥的治療，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明阿米替林片可以用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、頭痛、纖維肌痛等疾病的治療[1-3]。而在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)阿米替林片使用廣泛，并且存在不合理用藥情況。目前，國內(nèi)尚未有阿米替林片合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)，為此，本文通過循證醫(yī)學(xué)方法建立阿米替林片合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)，為處方點(diǎn)評中阿米替林片使用合理性評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院合理用藥軟件調(diào)取蚌埠市第三人民醫(yī)院2020年1月1日—2020年6月31日開具的阿米替林片門診處方。使用回顧性調(diào)查方法，分析所有患者的處方信息，包括年齡、臨床診斷、給藥途徑、用法用量、聯(lián)合用藥等，如果處方中合并多種診斷疾病，通過與處方醫(yī)師溝通，征詢臨床實(shí)際情況，記錄與阿米替林片治療目的相關(guān)的疾病。

1.2 基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)建立合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)

由本院臨床藥師及高年資調(diào)劑藥師組成阿米替林片專項(xiàng)處方點(diǎn)評小組，以本院使用的阿米替林片藥品說明書（生產(chǎn)廠家：湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司）為基礎(chǔ)，參照原研藥說明書（廠家：山德士制藥有限公司）[4]，結(jié)合國內(nèi)外國際權(quán)威學(xué)協(xié)會或組織發(fā)布的指南、共識，診療規(guī)范[1-3，5-9]，查閱《馬丁代爾藥物大典》（原著第37 版）及《新編藥物學(xué)》（第18 版），初步建立阿米替林片合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)。隨后咨詢相關(guān)臨床使用科室具有高級職稱的臨床醫(yī)師，結(jié)合臨床治療實(shí)際情況，按照科學(xué)、合理、實(shí)用的原則進(jìn)行修改完善，使評價依據(jù)客觀、準(zhǔn)確。以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)通過檢索維普、中國知網(wǎng)、萬方、PubMed、Cochrane 數(shù)據(jù)庫、藥智網(wǎng)等獲得。評價標(biāo)準(zhǔn)見表1。評價標(biāo)準(zhǔn)中超說明書用藥推薦級別參考Micromedex 數(shù)據(jù)庫的Thomsom 分級系統(tǒng)，見表2。

表1 阿米替林片合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for rational use of amitriptyline tablets

表2 Micromedex 數(shù)據(jù)庫Thomsom 分級系統(tǒng)Tab 2 Thomsom classification system of Micromedex database

2 結(jié)果

2.1 阿米替林片使用情況

共收集阿米替林片門診處方538 張，涉及18個科室。其中前三位科室分別是心理門診218 張、神經(jīng)內(nèi)科197 張、皮膚科77 張。538 張?zhí)幏街心行?83張，女性355張?；颊咂骄挲g（52.2±18.6）歲，患者年齡分布如下：14 ～20 歲30 張，21 ～40歲131張，41～60歲169張，61～90歲208張。

2.2 用藥合理性評價

本次調(diào)查中，適應(yīng)證合理處方278 張，其中超說明書用藥94 張，占33.8%。超說明書用藥中帶狀皰疹后神經(jīng)痛72 張，頭痛17 張，糖尿病伴有并發(fā)癥5 張（咨詢醫(yī)師，診斷應(yīng)為糖尿病周圍神經(jīng)痛）。用法用量與說明書、指南及共識符合率為24.9%。結(jié)果見表3。

表3 阿米替林片不合理用藥統(tǒng)計(jì)Tab 3 Statistics of irrational use of amitriptyline tablets

3 討論

3.1 有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超適應(yīng)證用藥

本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥占適應(yīng)證合理處方的33.8%，其中以帶狀皰疹后神經(jīng)痛、頭痛最為多見?！稁畎捳詈笊窠?jīng)痛診療中國專家共識》[1]及《德國皮膚病學(xué)會帶狀皰疹臨床指南》[5]均收錄阿米替林片用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。阿米替林通過阻斷感覺神經(jīng)元上的Na＋通道，增加突觸間隙中的去甲腎上腺素（NA）和5-羥色胺（5-HT），激活α2受體等多種途徑產(chǎn)生抗神經(jīng)痛作用，有效改善患者的臨床癥狀[10]?！恶R丁代爾藥物大典》（第37 版）及中國、美國、加拿大[2，7，9]等相關(guān)指南均收錄了阿米替林用于頭痛的治療。其機(jī)制可能與下調(diào)5-羥色胺受體，抑制Na＋通道，抑制氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，激活氨基丁酸受體，直接增加氨基丁酸水平等有關(guān)[11]。

3.2 適應(yīng)證不適宜

適應(yīng)證不適宜處方中，阿米替林片用于睡眠障礙及失眠比較突出，經(jīng)咨詢醫(yī)師，睡眠障礙均為單純失眠患者。在美國、英國臨床上低劑量的阿米替林用于失眠的長期治療也廣泛存在[12-13]。絕大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為阿米替林與苯二氮?類藥物相比耐受性、依賴性的問題更少，因此，更傾向于經(jīng)驗(yàn)使用小劑量的阿米替林治療失眠。但阿米替林與苯二氮?類藥物相比，白天的嗜睡和鎮(zhèn)靜作用更強(qiáng)，也更易引起老年患者體位性低血壓、跌倒等情況的出現(xiàn)[14]。檢索Cochrane library 發(fā)現(xiàn)一篇關(guān)于抗抑郁藥物治療成人失眠的系統(tǒng)性評價，但評價未搜集到阿米替林治療成人失眠的相關(guān)臨床研究，作者結(jié)論為沒有證據(jù)表明阿米替林能用于單純失眠患者的治療[15]。另外，《中國成人失眠診斷與治療指南》（2017 版）中也指出，阿米替林能減少慢波睡眠、快動眼睡眠，但不良反應(yīng)多，可作為抑郁障礙伴有失眠患者的二線治療藥物，但不推薦用于單純失眠的治療[16]。因此，目前阿米替林片用于單純失眠的治療無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。阿米替林片在消化科用于糜爛性胃炎、慢性萎縮性胃炎、慢性胃炎的治療也較多，通過與醫(yī)師溝通，他們認(rèn)為患者可能伴有焦慮、抑郁等精神疾病。通過查詢相關(guān)數(shù)據(jù)庫，未檢索到阿米替林用于糜爛性胃炎、慢性萎縮性胃炎、慢性胃炎伴有焦慮、抑郁等精神疾病的治療的相關(guān)權(quán)威指南及高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、臨床對照試驗(yàn)（CCT）研究，僅發(fā)現(xiàn)Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫推薦阿米替林用于腸易激綜合征的治療，有效等級、推薦等級、證據(jù)等級分別為Class Ⅱa、Class Ⅱb，Category B。因此，單純的糜爛性胃炎、慢性萎縮性胃炎、慢性胃炎使用阿米替林片治療，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。另外，有5 例耳鳴、4例耳源性眩暈患者使用了阿米替林片，經(jīng)檢索阿米替林片沒有用于耳源性眩暈相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會制定的《耳鳴臨床應(yīng)用指南》[17]明確指出相關(guān)臨床研究并沒有證明抗抑郁藥治療耳鳴的受益大于損害，且耳鳴被列為所有抗抑郁藥物的較罕見的不良反應(yīng)，故不推薦將抗抑郁藥用于耳鳴的治療，因此，耳鳴、耳源性眩暈使用阿米替林片治療，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

3.3 用法用量不適宜

阿米替林片用法用量與說明書或指南符合率僅為24.9%。用法用量不適宜主要表現(xiàn)為抑郁患者25 mg qd 或25 mg qn 給藥。給藥頻次和日劑量均小于說明書規(guī)定用法用量，而阿米替林及其代謝物去甲替林血藥濃度與抗抑郁治療效果密切相關(guān)[18]，25 mg qd 或25 mg qn 給藥無法達(dá)到有效血藥濃度和預(yù)期的治療效果，建議醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書給藥。

3.4 禁忌證用藥

2 例禁忌證用藥分別是肝功能損害和心力衰竭患者使用阿米替林片，阿米替林主要通過肝臟細(xì)胞色素P450 酶中CYP2C19 與CYP2D6 代謝，肝功能損害會減緩阿米替林的代謝，增加其血藥濃度，增加不良反應(yīng)[19]。同時，阿米替林使用過程中也有造成中毒性肝損害的報(bào)道[20]，因此肝功能損害患者禁用。另外，阿米替林能夠干擾去甲腎上腺素的再攝取，直接抑制心肌，從而導(dǎo)致Q-T 間期延長、心肌缺血、尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常等嚴(yán)重的心臟毒性，特別是藥物過量或者有心臟疾病的患者更易發(fā)生[21-22]。因此，嚴(yán)重心臟病、近期有心肌梗死發(fā)作史的患者禁止使用。

3.5 存在藥物相互作用

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)藥物相互作用1 例，為阿米替林片和曲馬多聯(lián)合使用。阿米替林能阻斷5-羥色胺在神經(jīng)末梢的再攝取，曲馬多也能抑制神經(jīng)元突觸對去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取，兩者聯(lián)合使用可能會造成嚴(yán)重的5-羥色胺綜合征。檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)1 例79 歲女性抑郁、坐骨神經(jīng)痛患者，長期服用阿米替林片，在聯(lián)合使用曲馬多片后的3 d，出現(xiàn)神志不清、幻覺，入院治療，終因低血壓、心動過緩、休克死亡[23]。提示醫(yī)師開具阿米替林片時應(yīng)避免與5-羥色胺能藥物（如氟西汀、曲馬多等）及單胺氧化酶抑制劑合用。

4 結(jié)語

本研究通過建立合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)，對本院阿米替林片臨床應(yīng)用合理性進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)臨床用藥中存在無適應(yīng)證用藥、用法用量不適宜、禁忌證用藥及潛在的藥物相互作用等不合理情況，可能是由于醫(yī)師未能熟練掌握藥品使用方法，以及對超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品使用相關(guān)內(nèi)容缺乏關(guān)注所致。本院已將阿米替林片合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于每月一次的處方點(diǎn)評工作中，并且通過更新合理用藥軟件數(shù)據(jù)庫，實(shí)現(xiàn)對門診醫(yī)師、調(diào)劑藥師工作站相關(guān)問題電子處方用藥預(yù)警。同時，臨床藥師在相關(guān)科室加強(qiáng)阿米替林片合理用藥知識宣傳，并依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)持續(xù)對阿米替林片合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更新。本研究僅調(diào)查了本院門診處方，樣本量有限，具有一定的局限性，但對安全、合理用藥有一定的指導(dǎo)意義。