雷海波,劉湘(湘潭市中心醫(yī)院藥學(xué)部,湖南 湘潭 411100)
哌拉西林他唑巴坦是由哌拉西林和他唑巴坦組成的復(fù)方制劑,對(duì)厭氧菌、多種革蘭氏陽性菌以及陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌作用[1],不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝毒性、腎毒性及二重感染等[2]。藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome,DIHS)是一種臨床少見且可危及生命的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。國外有關(guān)于哌拉西林他唑巴坦致DIHS 的報(bào)道[3-6],但國內(nèi)尚未見報(bào)道?,F(xiàn)本文通過對(duì)1 例患者應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦引起DIHS 的病例進(jìn)行分析和總結(jié),為今后臨床指導(dǎo)合理用藥提供參考,避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。
患者,男,48 歲,因“左側(cè)肢體無力18 d,發(fā)熱1 d”于2020年7月13日入院。患者于2020年6月24日因“無明顯誘因突發(fā)左側(cè)肢體乏力”就診于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院,當(dāng)時(shí)神志清楚,無惡心嘔吐,無肢體抽搐,后出現(xiàn)神志障礙,口吐白沫,予完善頭部CT 示右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血。在該院予血腫穿刺引流術(shù),脫水降顱壓、補(bǔ)液、哌拉西林他唑巴坦抗感染(6月27日—7月12日,4.5 g ivgtt q8 h)、止血護(hù)胃、降壓、留置胃管及尿管等治療后,患者病情好轉(zhuǎn),神志清楚,能理解家屬語言,于7月12日轉(zhuǎn)入湘潭市第六人民醫(yī)院康復(fù)治療。轉(zhuǎn)院后晚上患者出現(xiàn)發(fā)熱,體溫37.5 ℃,有咳嗽咳痰,痰不能自行咳出,7月13日體溫38.0℃,為求進(jìn)一步診治來本院就診,收治住院。自起病來,患者精神差,睡眠不好,鼻飼流質(zhì)及留置導(dǎo)尿,體重未監(jiān)測(cè)。7月14日肺部CT 示雙肺炎癥。
既往史:有高血壓病史;否認(rèn)“糖尿病、冠心病”病史;否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史;否認(rèn)食物藥物過敏史。
入院查體:體溫37.8℃,脈搏98 次·min-1,呼吸21 次·min-1,血壓171/113 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。神志模糊,不能對(duì)答,雙肺呼吸音粗,雙肺可聞及濕啰音,未聞及胸膜摩擦音。雙下肢無水腫。全身皮膚未見皮疹。其余神經(jīng)體征未見異常。
血常規(guī): 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)17.73×109·L-1↑,嗜中性粒細(xì)胞(NE)% 87.9%↑,嗜酸性粒細(xì)胞(EO)% 0.1%↓;肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)94.5 U·L-1↑,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)113.6 U·L-1↑;C-反應(yīng)蛋白(CRP)23.05 mg·L-1↑。
入院診斷:① 腦出血(右側(cè)基底節(jié)區(qū));②肺部感染;③ 高血壓3 級(jí)(很高危)。
治療經(jīng)過:入院當(dāng)日繼續(xù)予以哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g ivgtt q8 h,湖南科倫制藥有限公司,批號(hào)A2010021)抗感染治療,并予以苯磺酸左旋氨氯地平片降壓、蘭索拉唑腸溶片護(hù)胃、還原型谷胱甘肽護(hù)肝、腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(TPF)補(bǔ)充營養(yǎng)、氯化鉀維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。7月25日患者體溫最高37.8℃,頸部、上胸部、腹部及雙上肢出現(xiàn)大片紅色小丘疹,雙下肢無水腫。7月26日無發(fā)熱,間斷咳嗽,無明顯咳痰,皮疹同前,復(fù)查血常規(guī):WBC 2.15×109·L-1↓,NE%33.4%↓,EO% 11.2%↑; 肝功能:ALT 882.0 U·L-1↑,AST 885.9 U·L-1↑;CRP 14.01 mg·L-1↑;肺部CT 示雙肺少許炎癥。上述指標(biāo)提示W(wǎng)BC 下降、EO 顯著升高,肝功能轉(zhuǎn)氨酶明顯升高,感染較前好轉(zhuǎn)。臨床醫(yī)師考慮不能用單純藥疹和藥物性肝炎解釋,請(qǐng)皮膚科、感染科、臨床藥學(xué)科會(huì)診。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診,考慮哌拉西林他唑巴坦引起的DIHS 可能性大,建議停用哌拉西林他唑巴坦及其他可疑肝損害藥物(貝那普利片),同時(shí)對(duì)癥支持治療。臨床醫(yī)師采納了多學(xué)科會(huì)診意見,7月26日予以停用哌拉西林他唑巴坦,給予復(fù)方黃柏液涂劑局部外用,升白細(xì)胞(利可君片20 mg po tid、鯊肝醇片20 mg po tid),護(hù)肝(多烯磷脂酰膽堿456 mg ivgtt qd、還原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd)等對(duì)癥治療。停用哌拉西林他唑巴坦后,7月27日患者無發(fā)熱,間斷咳嗽,無明顯咳痰,頸部可見皮疹,部分融合,其余皮疹較前消退,復(fù)查血常 規(guī):WBC 3.21×109·L-1↓,NE% 17.1%↓,EO% 13.1%↑;肝功能:ALT 1242.1 U·L-1↑,AST 881.5 U·L-1↑;CRP 14.01 mg·L-1↑。7月28日患者皮疹基本消退,復(fù)查血常規(guī):WBC 5.32×109·L-1,NE% 39.4%↓,EO% 10.3%↑;肝功能:ALT 817.1 U·L-1↑,AST 306.2 U·L-1↑,其他基本正常。8月2日患者皮疹已基本消退,當(dāng)日血常規(guī):WBC 6.21×109·L-1,NE% 48.9%↓,EO% 5.0%; 肝功能:ALT 164.1 U·L-1↑,AST 45.7 U·L-1↑,患者病情好轉(zhuǎn),WBC、EO 恢復(fù)正常,肝功能指標(biāo)趨于好轉(zhuǎn),8月3日患者轉(zhuǎn)康復(fù)科繼續(xù)治療。20 d 后隨訪,患者一般狀況好,未再復(fù)發(fā)。
DIHS 是一種遲發(fā)性潛在致命的多器官系統(tǒng)特異性藥物反應(yīng),以全身發(fā)疹性麻疹樣皮疹、淋巴結(jié)腫大(≥2 個(gè)部位)、內(nèi)臟器官受累(通常是肝臟和腎臟,也可能出現(xiàn)心肌炎、間質(zhì)性肺炎、腎炎)、發(fā)熱(體溫高于38℃)、血液學(xué)檢查結(jié)果包括WBC增多或降低,伴EO 增多(≥1.5×109·L-1)為特征,多見于成人,其發(fā)病率為1/1000 ~1/10 000,死亡率高達(dá)10%~20%,肝功能衰竭被認(rèn)為可能是首要死亡原因[7-10]。眾所周知,DIHS 是一種長期疾病,即使在停止治療后,也會(huì)頻繁復(fù)發(fā),再次接觸同一種藥物可能會(huì)在24 h 內(nèi)出現(xiàn)癥狀,停藥后癥狀可能會(huì)持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月[11]。
藥物熱與一般感染性發(fā)熱不同,通常在給藥的7~10 d 后發(fā)生,其一般是持續(xù)的高熱(38.9~40 ℃),患者發(fā)熱雖高,但一般情況尚好,有些患者出現(xiàn)不伴有藥疹的單純性藥物熱,也有伴有藥疹的藥物熱(皮疹呈多形性對(duì)稱性分布,并伴有瘙癢或燒灼感),少數(shù)患者也可出現(xiàn)周身不適、消化系癥狀、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等,停用致敏藥物后,藥物熱可自行緩解[12]。
本病例的特點(diǎn)為:① 使用哌拉西林他唑巴坦鈉29 d 后頸部、上胸部、腹部及雙上肢出現(xiàn)大片紅色小丘疹;② 患者有發(fā)熱(最高體溫38.0℃);③ 肝功能明顯受損(ALT 為正常值2 倍以上);④實(shí)驗(yàn)室檢查示W(wǎng)BC、NE、EO 升高;⑤ 停用誘發(fā)藥物,給予升白、護(hù)肝等對(duì)癥治療2 d 后,EO 又升高,肝功能進(jìn)一步受損,9 d 后患者病情有所好轉(zhuǎn)、癥狀有所改善?;仡櫛景咐∈?,哌拉西林他唑巴坦雖可致藥物熱,但該患者的用藥史和臨床表現(xiàn)符合DIHS 診斷標(biāo)準(zhǔn),可排除藥物熱。
對(duì)于DIHS,使用致敏藥物與發(fā)病之間的間隔是2 ~6 周(平均3 周),其潛伏期較長,患者皮疹出現(xiàn)數(shù)日前,常出現(xiàn)瘙癢和發(fā)熱的前驅(qū)癥狀,體溫可波動(dòng)在38 ~40℃,持續(xù)數(shù)周[10]。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn),有報(bào)道稱使用貝那普利后出現(xiàn)皮疹或肝損害,但未見貝那普利引起DIHS 的報(bào)道[13]。國外有關(guān)于哌拉西林他唑巴坦致DIHS 的報(bào)道[3-6],但國內(nèi)尚未見報(bào)道。國內(nèi)有1 例報(bào)道哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致重癥藥疹(伴隨WBC 下降、EO 輕度升高)[14]。有研究報(bào)道患者使用哌拉西林他唑巴坦16 d 后導(dǎo)致DIHS,停用抗菌藥物后72 h 內(nèi)EO和肝酶開始下降,1 周后恢復(fù)正常,皮疹也明顯好轉(zhuǎn)[4]?;仡櫛景咐∈?,該患者使用哌拉西林他唑巴坦發(fā)生DIHS 和好轉(zhuǎn)的時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道相符,同時(shí)根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[15]進(jìn)行評(píng)分(見表1),該病例得分為6 分,提示DIHS 與哌拉西林他唑巴坦鈉的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。
表1 諾氏藥物不良反評(píng)估量表
根據(jù)患者的病情輕重程度和 DIHS 多樣化的臨床表現(xiàn),對(duì)患者的治療需遵循個(gè)體化原則。DIHS 治療首先要停止使用致敏藥物,對(duì)臨床癥狀較輕的患者建議使用糖皮質(zhì)激素[口服潑尼松1.0 mg/(kg·d)或其他同等劑量的糖皮質(zhì)激素,如果患者臨床癥狀加重,可予以甲潑尼龍0.5 ~1.0 mg/(kg·d)沖擊治療3 d],如癥狀繼續(xù)無改善或不適宜用糖皮質(zhì)激素治療的患者,考慮使用大劑量靜脈注射免疫球蛋白[一般劑量為0.2 ~0.4 mg/(kg·d)]、免疫抑制劑、抗病毒治療等改善臨床癥狀[16]。但也有報(bào)道認(rèn)為,由于DIHS 發(fā)病與病毒感染再激活有關(guān),糖皮質(zhì)激素有可能引起病毒感染擴(kuò)散加重病情,故仍存在爭(zhēng)議[17]。本例患者因臨床癥狀較輕,停用可疑導(dǎo)致引起DIHS 的藥物,使用升白、護(hù)肝藥物等對(duì)癥治療后,臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均明顯好轉(zhuǎn),20 d 后隨訪,患者一般狀況好,未再復(fù)發(fā)。
目前,關(guān)于DIHS 的發(fā)病機(jī)制還未完全了解,可能與藥物解毒途徑受損、免疫反應(yīng)異常、潛在病毒再激活、遺傳易感性和CD8 +T 細(xì)胞介導(dǎo)等因素有關(guān)[18]。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn),尚未報(bào)道與哌拉西林他唑巴坦致超敏反應(yīng)確切相關(guān)的作用機(jī)制。
綜上所述,如果患者在使用藥物的過程中出現(xiàn)DIHS 的相關(guān)癥狀,要及時(shí)停用可疑藥物,早期發(fā)現(xiàn)后遺癥并進(jìn)行相應(yīng)的處理有助于改善預(yù)后,同時(shí)對(duì)DIHS 患者進(jìn)行長期隨訪是非常重要的。