劉慧 劉源 黃宇涵 劉艷 蔡燈塔

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-2019-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.17

摘 要 目的：探討阿來替尼致不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生規(guī)律和臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，為其臨床安全使用提供參考。方法：檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫/建站起至2021年3月1日，收集關(guān)于阿來替尼致ADR的個案報道，采用描述性統(tǒng)計方法，對納入文獻(xiàn)中患者的一般情況、ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行歸納、分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)17篇，涉及患者17例，其中男性4例（23.53%）、女性13例（76.47%）;平均年齡為（61.82±14.18）歲;患者來自5個國家/地區(qū)，以美國最多（41.18%）。ADR主要發(fā)生在用藥后30 d內(nèi)（52.94%），所致ADR主要累及皮膚及其附件系統(tǒng)（35.29%），其次為呼吸系統(tǒng)（23.53%）、泌尿系統(tǒng)（11.76%）、心血管系統(tǒng)（11.76%）、胃腸系統(tǒng)（11.76%）、血液系統(tǒng)（5.87%），其中脫發(fā)、胰腺炎和十二指腸穿孔均為藥品說明書未記載的ADR。17例患者出現(xiàn)ADR后，2例患者沒有停用阿來替尼;15例患者停用阿來替尼且部分患者給予對癥及支持治療，其癥狀均好轉(zhuǎn)，其中10例癥狀好轉(zhuǎn)后重啟阿來替尼治療，8例未再出現(xiàn)ADR。結(jié)論：女性患者及50歲以上患者使用阿來替尼更易發(fā)生ADR，且發(fā)生時間多在用藥后1個月內(nèi)。其ADR累及多個器官/系統(tǒng)，以皮膚及其附件系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)為主，應(yīng)特別關(guān)注脫發(fā)、胰腺炎和十二指腸穿孔等ADR。

關(guān)鍵詞 阿來替尼;不良反應(yīng);個案報道;文獻(xiàn)分析

Literature Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Alectinib

LIU Hui1，LIU Yuan1，HUANG Yuhan2，LIU Yan3，CAI Dengta4（1. Dept. of Pharmacy， Shangqiu First Peoples Hospital， Henan Shangqiu 476900， China; 2. School of Pharmacy， Shangqiu Medical College， Henan Shangqiu 476900， China; 3. Dept. of Pharmacy， Henan Provincial Hospital， Zhengzhou 451161， China; 4. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Henan University， Henan Kaifeng 475000， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To explore the regularity and characteristics of adverse drug reactions （ADR） induced by alectinib， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed， Web of Science and Embase database during the inception to Mar. 1st，2021， case reports of alectinib-induced ADR were collected， summarized and analyzed with descriptive statistical analysis method in terms of general information， occurrence time of ADR， involved organ/system， clinical manifestations， treatment and outcome， etc. RESULTS： A total of 17 literatures were included， involving 17 patients. Among them， 4 cases （23.53%） were males， and 13 cases （76.47%） were females. The mean age of the patients was （61.82±14.18） years old. The patients were from 5 countries/regions， among which America took the largest ratio （41.18%）. Most ADR occurred within 30 days （52.94%） after therapy. ADR mainly involved skin and its appendants （35.29%）， followed by respiratory system （23.53%）， urinary system （11.76%）， cardiovascular system （11.76%）， gastrointestinal system （11.76%） and blood system （5.87%）; hair loss， pancreatitis and duodenal perforation belonged to ADRs not recorded in the drug instructions. After 17 patients suffered from ADR， 2 patients still continued to use aletinib， while 15 patients withdrew aletinib and some patients received symptomatic and supportive treatment， and their symptoms improved. Among them， 10 patients restarted aletinib treatment after their symptoms improved， and 8 patients did not suffered from ADR again. CONCLUSIONS： Female patients and patients over 50 years old are more likely to suffer from ADR after using aletinib， and most of ADR occur within 1 month after treatment. ADR involves many organs/systems， mainly skin and its appendants. Special attention should be paid to ADR such as hair loss， pancreatitis and duodenal perforation.

KEYWORDS? ?Alectinib; Adverse drug reaction; Case report; Literature analysis

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最為常見的組織學(xué)類型，隨著腫瘤相關(guān)信號通路研究的不斷深入，眾多驅(qū)動基因突變與NSCLC發(fā)生的關(guān)系得以證實(shí)[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，ALK融合基因突變在NSCLC患者中的發(fā)生率為5%～7%，是NSCLC的重要作用靶點(diǎn)之一[4]。與ALK融合基因無重排相比，ALK融合基因重排的NSCLC患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其中約7.5%的ALK融合基因陽性NSCLC患者初診即發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且約30%的無腦轉(zhuǎn)移患者在病情進(jìn)展時也會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，ALK融合基因陽性患者的中位總生存期約為3個月，患者預(yù)后差[5]。阿來替尼是第二代間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑，具有高血腦屏障通透性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）滲透性，對ALK融合基因陽性患者腫瘤細(xì)胞的抑制率是克唑替尼的5倍[6]。此外，與克唑替尼相比，阿來替尼還可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和CNS疾病的進(jìn)展時間[7-8]。阿來替尼于2015年在美國獲批上市，于2018年8月15日在我國獲批上市，主要用于ALK融合基因陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，其藥品說明書中常見的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）有胃腸道反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎（interstitial lung disease，ILD）、肝毒性、肌痛等。由于阿來替尼較好的臨床療效使得其臨床應(yīng)用越來越廣泛。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)出現(xiàn)了關(guān)于阿來替尼致ADR的個案報道，但尚無系統(tǒng)性的匯總研究。為此，本文對國內(nèi)外阿來替尼致ADR的個案報道進(jìn)行歸納、分析，以期為其臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“阿來替尼”“不良反應(yīng)”等為中文檢索詞，以“alectinib”“case”“adverse”“induced”“related”等為英文檢索詞分別檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)和PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫/建站起至2021年3月1日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）ADR與阿來替尼相關(guān);（2）患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對完整;（3）文獻(xiàn)語種為中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）非病例報道類文獻(xiàn);（2）重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn);（3）臨床資料不完整的文獻(xiàn)。

1.2 方法

由2位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對后選定納入文獻(xiàn)，如遇到分歧則通過討論解決。采用Excel 2016軟件提取并記錄患者的相關(guān)信息，包括性別、年齡、國家/地區(qū)、阿來替尼用法用量、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸等。應(yīng)用SPSS 19.0軟件對收集到的資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

本研究共納入文獻(xiàn)17篇，涉及患者17例，其中男性4例（23.53%）、女性13例（76.47%），男女比例為1 ∶ 3.25;年齡為34～85歲，平均年齡為（61.82±14.18）歲，詳見表1。

2.2 國家/地區(qū)分布

17例患者分別來自5個國家/地區(qū)，其中以美國最多，為7例（41.18%），其次是日本5例（29.41%）、中國3例（17.65%），巴西和非洲各1例（5.88%）。

2.3 阿來替尼用法用量

17例患者均為口服給藥，其中14例（82.35%）的給藥劑量為每次600 mg，每天兩次（bid）;2例（11.76%）的初始給藥劑量為每次300 mg，bid，后維持劑量為每次600 mg，bid;1例（5.88%）的給藥劑量為每次300 mg，bid。

2.4 ADR發(fā)生時間

17例患者中，阿來替尼致ADR發(fā)生的最短時間為用藥后10 d，最長為21個月，其中有9例（52.94%）發(fā)生在用藥后30 d內(nèi)，詳見表2。

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸

17例患者中，阿來替尼致ADR累及器官/系統(tǒng)以皮膚及其附件系統(tǒng)最為多見，其次為呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)[9-25]。17例患者中，15例出現(xiàn)ADR后停用阿來替尼，且部分患者給予對癥及支持治療，15例患者均好轉(zhuǎn)，其中10例癥狀好轉(zhuǎn)后重啟阿來替尼治療，8例未再出現(xiàn)ADR，詳見表3。

2.6 ADR關(guān)聯(lián)性評價

17例患者中，給予關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果的有9例，分別為肯定1例、很可能8例;其余8例均未給予關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果。筆者根據(jù)我國ADR相關(guān)性評價標(biāo)準(zhǔn)對所有文獻(xiàn)報道的患者統(tǒng)一進(jìn)行ADR關(guān)聯(lián)性再評價[26]，結(jié)果，肯定2例[20-21]、很可能13例[10-19，22-23]、可能2例[9，24]。

3 分析與討論

3.1 ADR發(fā)生與患者性別和年齡的關(guān)系

GLOBOCAN 2018研究數(shù)據(jù)顯示，2018年全球肺癌新增患者達(dá)2 093 876例，其中NSCLC占所有肺癌的85%，男女患者比例為1.89 ∶ 1[27]。本研究收集的阿來替尼所致的ADR報道共計17篇，涉及患者17例，男女比例為1 ∶ 3.25，提示女性患者對阿來替尼所致ADR可能更為敏感。本研究納入患者的年齡分布在34～85歲，平均年齡為（61.82±14.18）歲，與我國惡性腫瘤年齡與發(fā)病率變化趨勢相符[28]。作為第二代ALK抑制劑，阿來替尼更易透過血腦屏障，故使用該藥治療時患者的PFS和顱內(nèi)客觀緩解率均顯著優(yōu)于第一代ALK抑制劑克唑替尼[29]。在2018年中國臨床腫瘤學(xué)會公布的NSCLC診療指南中，阿來替尼被推薦為一線治療方案[30]。阿來替尼在美國于2015年獲批上市，在我國內(nèi)2018年獲批上市，由于上市時間較短，其臨床使用經(jīng)驗(yàn)不足，故致使本研究納入的樣本量較小。本研究結(jié)果顯示，女性患者及50歲以上患者使用阿來替尼更易發(fā)生ADR，臨床應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.2 ADR發(fā)生與給藥時間的關(guān)系

本研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，阿來替尼所致的ADR多發(fā)生在給藥后30 d內(nèi)，其中皮疹、斑丘疹（4例）和ILD（3例）大多發(fā)生在用藥10～17 d和30 d。因此，筆者建議臨床應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)阿來替尼使用后30 d內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者是否出現(xiàn)皮膚及其附件系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)ADR。

3.3 皮膚及其附件系統(tǒng)ADR

本研究納入阿來替尼所致的皮膚及其附件系統(tǒng)ADR共6例，癥狀包括脫發(fā)、斑丘疹、EM、皮疹。其中1例表現(xiàn)為脫發(fā)，患者給予阿來替尼三線治療，給藥60 d出現(xiàn)脫發(fā)，3～4個月脫發(fā)癥狀加重，未行腦部放射治療，且治療期間僅新增阿來替尼1種藥物，故考慮ADR由阿來替尼所致。因該患者用藥期間未見其他皮膚毒性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)亦均在正常范圍內(nèi)，故未行特殊處理。筆者查閱文獻(xiàn)和阿來替尼藥品說明書中均未發(fā)現(xiàn)有脫發(fā)ADR的描述，是否是該藥新的ADR尚有待進(jìn)一步臨床證實(shí)，但臨床在使用阿來替尼時應(yīng)加強(qiáng)對該癥狀的關(guān)注。5例患者表現(xiàn)為斑丘疹、皮疹、EM，經(jīng)停藥并給予激素和抗組胺類藥物治療后，其癥狀均好轉(zhuǎn)，除1例患者在癥狀好轉(zhuǎn)后換用布加替尼外其余均重新啟動阿來替尼治療，且均未再發(fā)生上述ADR。已有研究報道，阿來替尼致皮膚毒性的原因可能與免疫調(diào)控有關(guān)，是獲得性免疫炎癥反應(yīng)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究[31-32]。本研究納入的5例患者皮膚反應(yīng)均始發(fā)于前胸、上臂和耳廓等可能暴露在陽光下的部位，后逐漸累及全身。因此，在患者使用阿來替尼后，藥師應(yīng)提醒其注意紫外線防護(hù)。此外，在用藥過程中，患者一旦出現(xiàn)光敏反應(yīng)，應(yīng)及時暫停使用阿來替尼，待皮膚光敏反應(yīng)消退后再繼續(xù)用藥。

3.4 呼吸系統(tǒng)ADR

臨床研究表明，與克唑替尼比較，阿來替尼具有較高的安全性，發(fā)生ILD的概率較低且反應(yīng)較輕（所有級別ILD發(fā)生率分別為0.6%vs. 2.4%，3級或4級ILD發(fā)生率分別為0.4%vs. 2.0%）[33]。本研究納入患者中有4例為阿來替尼致ILD。目前對于阿來替尼致ILD的最佳治療方法尚不明確，阿來替尼藥品說明書建議應(yīng)立即停藥，如果未發(fā)現(xiàn)其他ILD或非感染性肺炎的潛在病因則應(yīng)永久停藥。但有研究報道，在使用阿來替尼治療期間，若患者發(fā)生ILD，可換用另一種ALK抑制劑代替或者繼續(xù)使用相同劑量的ALK抑制劑，同時聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素，且此方案不會造成ILD復(fù)發(fā)[15-17]。本研究納入的4例阿來替尼致ILD患者中，有3例經(jīng)重啟或減量使用阿來替尼治療后均未再出現(xiàn)此ADR。所以對于阿來替尼致ILD患者癥狀好轉(zhuǎn)后，重啟阿來替尼或者使用阿來替尼聯(lián)合大劑量激素治療是否會再次引發(fā)ILD仍需臨床進(jìn)一步的研究。

3.5 泌尿系統(tǒng)ADR

本研究納入阿來替尼所致的泌尿系統(tǒng)ADR共2例，分別為急性腎衰竭和間質(zhì)性腎炎。臨床研究報道，阿來替尼致3級及以上腎功能受損發(fā)生率為1.7%，中位發(fā)生時間為3.7個月[34]。納入分析的2例患者ADR發(fā)生時間分別為用藥35 d和12個月。阿來替尼相關(guān)腎毒性可通過停藥或減少劑量緩解[35]。本研究納入的2例患者均給予停用阿來替尼治療及對癥治療，均未再出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)ADR。

3.6 心血管系統(tǒng)ADR

本研究納入患者中有2例為阿來替尼致心血管系統(tǒng)ADR，且其均未有心臟疾病病史，用藥后均出現(xiàn)心率減慢，考慮是由阿來替尼所致。2例患者中，1例出現(xiàn)心動過緩（平均心率為44次/min，最慢心率為32次/min）后停藥，7 d后心率恢復(fù)至60次/min，阿來替尼減量至每次450 mg，bid，5 d后再次出現(xiàn)竇性心動過緩（心率為50次/min），再次停藥并給予中成藥寧心寶膠囊治療，5 d后心率恢復(fù)至69次/min，再繼續(xù)使用阿來替尼治療，每次450 mg，bid，未再發(fā)生此ADR。阿來替尼作為相對安全的第二代ALK抑制劑，其Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)報道的心動過緩發(fā)生率為11%[36-37]。引發(fā)心動過緩的作用機(jī)制可能是阿來替尼抑制hERG基因編碼的快速延遲整流鉀離子通道的活性，進(jìn)而影響心臟動作電位的復(fù)極過程，并導(dǎo)致QT間期延長，從而致使患者心律失常[21]。因此筆者建議，臨床應(yīng)定期監(jiān)測使用阿來替尼治療的患者的心率和血壓，對于有癥狀但不危及生命的竇性心動過緩者，應(yīng)暫停使用阿來替尼，直至其恢復(fù)為無癥狀心動過緩或心率不低于60次/min。

3.7 胃腸系統(tǒng)ADR

本研究納入患者中有2例為阿來替尼致胃腸系統(tǒng)ADR，其中有1例患者使用阿來替尼后引起高三酰甘油血癥，進(jìn)而引發(fā)急性胰腺炎，為新發(fā)ADR。盡管NP28761臨床研究報道，使用阿來替尼的患者中有3.4%（3/87）出現(xiàn)三酰甘油水平升高，且2%的患者出現(xiàn)了3級高三酰甘油血癥，但未有胰腺炎的報道[34]。影響三酰甘油水平的因素有很多，包括飲酒、肥胖、甲狀腺功能減退、糖尿病、高三酰甘油血癥家族史和使用β受體阻滯劑等[23]。本研究納入的患者既往有飲酒史，用藥前三酰甘油水平為420 mg/dL，6個月后三酰甘油水平>5 680 mg/dL并誘發(fā)胰腺炎。該患者在治療期間僅使用阿來替尼1種藥物，故考慮ADR由阿來替尼導(dǎo)致，經(jīng)停藥、血漿置換等處理后癥狀好轉(zhuǎn)。這提示患者使用阿來替尼后，臨床藥師應(yīng)提醒其禁酒并常規(guī)監(jiān)測三酰甘油、淀粉酶和脂肪酶水平，并密切關(guān)注三酰甘油水平升高的患者。本研究納入的17例患者中有1例用藥1個月后出現(xiàn)左上腹部疼痛、呼吸急促，腹部CT示十二指腸潰瘍穿孔，排除其他致胃腸穿孔的因素后，考慮該ADR與阿來替尼有關(guān)，也是新發(fā)ADR。但目前關(guān)于阿來替尼致胃腸道穿孔ADR的機(jī)制尚不明確，還需臨床進(jìn)一步探討。該ADR盡管罕見但應(yīng)引起臨床重視。

3.8 血液系統(tǒng)ADR

本研究納入患者中有1例為阿來替尼致溶血性貧血，目前認(rèn)為藥源性溶血性貧血發(fā)生機(jī)制主要有4種：（1）半抗原型;（2）免疫復(fù)合物型;（3）自身抗體型;（4）非免疫性蛋白吸附型[38]。該患者一線給予培美曲塞治療，有研究表明，培美曲塞可促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化，誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生[39]，加用阿來替尼等靶向藥物時會抑制自身抗體的產(chǎn)生從而引起貧血性溶血的發(fā)生。雖然這種ADR發(fā)生率不高，但仍需臨床加強(qiáng)關(guān)注。

3.9 ADR關(guān)聯(lián)性

筆者對17例患者進(jìn)行ADR關(guān)聯(lián)性再評價結(jié)果顯示，有2例患者[13，24]的ADR關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果與文獻(xiàn)報道不一致，其原因可能為諾氏評估量表（納入文獻(xiàn)均采用諾氏評估量表進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價）與我國ADR相關(guān)性評價標(biāo)準(zhǔn)有所差異。

綜上所述，阿來替尼作為第二代ALK抑制劑，雖然療效確切，但其ADR也不容忽視。本研究分析表明，女性患者及50歲以上患者使用阿來替尼更易發(fā)生ADR，且發(fā)生時間多在用藥后30 d內(nèi)。其ADR累及多個器官/系統(tǒng)，以皮膚及其附件系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)為主，應(yīng)特別關(guān)注脫發(fā)、胰腺炎和十二指腸穿孔等藥品說明書未記載的ADR，以確保臨床安全用藥。

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（收稿日期：2021-04-16 修回日期：2021-07-26）

（編輯：鄒麗娟）