劉瑩 張獻(xiàn) 趙榮生

中圖分類號 R725 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-2025-10

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.18

摘 要 目的：系統(tǒng)評價(jià)不同藥物方案治療難治性川崎病的療效和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等，收集不同藥物治療方案用于難治性川崎病的隨機(jī)對照研究（RCT）和隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均為建庫起至2021年3月。篩選文獻(xiàn)，提取資料后采用改良版Jadad量表對RCT進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。采用Stata 16.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果：共納入29篇文獻(xiàn)，其中15項(xiàng)為RCT、14項(xiàng)為隊(duì)列研究;共計(jì)3 112例患兒，涉及12種藥物治療方案，分別為2次靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、2次IVIG+激素、2次IVIG+烏司他丁、首次IVIG、首次IVIG+激素、首次IVIG+環(huán)孢素、首次IVIG+依那西普、激素、激素+烏司他丁、烏司他丁、英夫利昔單抗、安慰劑。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在冠狀動(dòng)脈損傷（CAL）發(fā)生率方面，使用2次IVIG+激素顯著低于激素，首次IVIG+依那西普顯著低于首次IVIG（P<0.05）;網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，CAL發(fā)生率的累積排序曲線下面積從低到高依次為激素<烏司他丁<2次IVIG<首次IVIG<首次IVIG+激素<2次IVIG+激素<英夫利昔單抗<首次IVIG+環(huán)孢素<首次IVIG+依那西普。不良反應(yīng)發(fā)生率方面，與2次IVIG+激素和激素比較，2次IVIG、首次IVIG+依那西普均顯著降低，英夫利昔單抗顯著低于激素（P<0.05）;網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率的累積排序曲線下面積由低到高依次為激素<2次IVIG+激素<首次IVIG+激素<首次IVIG+環(huán)孢素<首次IVIG<2次IVIG<首次IVIG+依那西普<英夫利昔單抗。治療后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平方面，與2次IVIG比較，2次IVIG+激素、2次IVIG+烏司他丁、激素均顯著降低，2次IVIG+激素顯著低于首次IVIG，2次IVIG+烏司他丁顯著低于2次IVIG+激素、激素、激素+烏司他丁、首次IVIG、首次IVIG+激素、烏司他?。≒<0.05）;網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，治療后血清CRP水平的累積排序曲線下面積由低到高依次為首次IVIG<首次IVIG+激素<2次IVIG<激素+烏司他丁<烏司他丁<英夫利昔單抗<激素<2次IVIG+激素<2次IVIG+烏司他丁。改善持續(xù)發(fā)熱時(shí)間方面，各治療措施兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，持續(xù)發(fā)熱時(shí)間的累積排序曲線下面積由低到高依次為首次IVIG<安慰劑<首次IVIG+環(huán)孢素<激素<2次IVIG+激素<2次IVIG<烏司他丁<英夫利昔單抗。結(jié)論：首次IVIG聯(lián)合依那西普在降低CAL發(fā)生率方面效果較好;英夫利昔單抗的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低、退熱效果較好;2次IVIG聯(lián)合烏司他丁的抗炎效果較好。

關(guān)鍵詞 難治性川崎病;藥物治療方案;網(wǎng)狀Meta分析;有效性;安全性

Network Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Different Regimens in the Treatment of Refractory Kawasaki Disease

LIU Ying1，2，3，ZHANG Xian4，ZHAO Rongsheng1（1. Dept. of Pharmacy， Peking University Third Hospital， Beijing 100191， China; 2. Dept. of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy， School of Pharmaceutical Sciences， Peking University， Beijing 100191， China; 3. Dept. of Pharmacy， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China; 4. Dept. of Pharmaceutical Administration， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing 100026， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of different regimens in the treatment of refractory Kawasaki disease， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， VIP， Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） and cohort studies about different therapeutic regimens in the treatment of refractory Kawasaki disease were collected during the inception to March 2021. After selecting the literature and extracting the data， the quality of RCT was evaluated by modified Jadad scale， and the quality of cohort study was evaluated by NOS scale. Network Meta-analysis was performed by using Stata 16.0 software. RESULTS： A total of 29 literatures were included， involving 15 RCTs and 14 cohort studies. A total of 3 112 patients and 12 therapeutic regimens were involved， including twice IVIG， twice IVIG+hormone， twice IVIG+ulinastatin， first IVIG， first time IVIG+hormone， first time IVIG+cyclosporine， first time IVIG+etanercept， hormone， hormone+ulinastatin， ulinastatin， infliximab and placebo. The results of network Meta-analysis showed that in terms of the incidence of coronary artery injury （CAL）， twice IVIG+hormone was significant lower than hormone， and first time IVIG+etanercept was significant lower than first time IVIG （P<0.05）. The sorting results of network Meta-analysis showed that area under cumulative ranking curve of CAL incidence in ascending order was hormone0.05）. The sorting results of network Meta-analysis showed area under cumulative ranking curve of persistent fever time in ascending order was first time IVIG

KEYWORDS? ?Refractory Kawasaki disease; Drug therapeutic regimen; Network Meta-analysis; Efficacy; Safety

川崎?。↘awasaki disease，KD）也稱為黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，是兒童期常見的血管炎之一。該病為自限性疾病，常伴有發(fā)熱和急性炎癥表現(xiàn)，其發(fā)病率與地域、種族有關(guān)，且在東亞地區(qū)兒童和世界其他地區(qū)的亞裔兒童中較高[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2018年日本5歲以下兒童KD的發(fā)病率為0.359%[2]。韓國5歲以下兒童KD的發(fā)病率由2012年的0.170%上升至2014年的0.194%[3]。我國臺灣地區(qū)2010年5歲以下兒童KD的年發(fā)病率為0.082%[4]。一項(xiàng)基于北京市45家醫(yī)院的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，北京市5歲以下兒童KD的發(fā)病率從2000年的0.041%增長至2004年的0.051%[5]。

在未經(jīng)治療的KD兒童中，約20%的患兒會發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤等心血管并發(fā)癥，從而有可能引發(fā)冠狀動(dòng)脈閉塞和心臟缺血等不良結(jié)局[6]。目前，國內(nèi)外KD的治療均遵從美國心臟協(xié)會（AHA）和美國兒科學(xué)會（AAP）的《川崎病的診斷/治療及遠(yuǎn)期管理的科學(xué)聲明》（以下簡稱“《科學(xué)聲明》”），該申明將阿司匹林聯(lián)合大劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）作為KD初始治療的主要方案[7]?！洞ㄆ椴」跔顒?dòng)脈病變的臨床處理建議（2020年修訂版）》推薦，在KD冠狀動(dòng)脈損傷（CAL）的抗凝治療中，阿司匹林的劑量為3～5 mg/（kg·d）[8]。雖然，IVIG可顯著降低KD患兒嚴(yán)重后遺癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍有約10%～20%的患兒在接受阿司匹林聯(lián)合IVIG治療的36 h后出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱（這稱為IVIG無反應(yīng)型KD或難治性KD），因此針對這部分患兒第2次給予IVIG（2 g/kg）已成為大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的常規(guī)選擇方案[9-10]。但臨床實(shí)踐顯示，仍約有一半接受第2次IVIG的KD患兒發(fā)熱，使得這些患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。《科學(xué)聲明》推薦，難治性KD的輔助治療方案主要包括第2劑IVIG、類固醇激素、英夫利昔單抗、依那西普等[7]。本研究前期對難治性KD治療藥物進(jìn)行檢索后發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素、烏司他丁、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等也在臨床中有所應(yīng)用[9，12]。然而，難治性KD治療方案的循證證據(jù)較少，國內(nèi)外也未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，現(xiàn)有藥物治療方案的有效性和安全性不一致[13-14]，且相關(guān)Meta分析多為兩種治療方案的直接比較[15-16]。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)合了基于臨床研究的直接和間接證據(jù)，對干預(yù)措施優(yōu)勢的評價(jià)具有較高的參考價(jià)值，可為臨床治療決策提供最優(yōu)的證據(jù)[17]?；诖耍狙芯坎捎镁W(wǎng)狀Meta分析的方法對《科學(xué)聲明》中建議的以及既往報(bào)道的IVIG、類固醇激素、腫瘤壞死因子α拮抗劑（如英夫利昔單抗、依那西普）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素）、蛋白酶抑制劑（如烏司他汀）、氮芥類衍生物（如環(huán)磷酰胺）等不同藥物方案治療難治性KD的有效性和安全性進(jìn)行評價(jià)，旨在為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究人群 難治性KD患兒，均符合《科學(xué)聲明》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];年齡<18歲，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患兒接受IVIG、類固醇激素、依那西普、環(huán)孢素、英夫利昔單抗、環(huán)磷酰胺、烏司他丁、甲氨蝶呤等藥物治療，對照組患兒接受與試驗(yàn)組不同的藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)包括：①CAL發(fā)生率，②不良反應(yīng)發(fā)生率;次要指標(biāo)包括：③治療后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，④持續(xù)發(fā)熱時(shí)間。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①結(jié)果未完全統(tǒng)計(jì)或相關(guān)資料不全的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③研究中的干預(yù)措施為非藥物治療的文獻(xiàn);④會議論文、Meta分析及綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed 、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等。中文檢索詞為“難治性”“IVIG無反應(yīng)”“IVIG耐藥”“IVIG非敏感”“川崎病”“黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征”“類固醇激素”“靜脈注射免疫球蛋白”“依那西普”“英夫利昔單抗”“環(huán)孢素”“環(huán)磷酰胺”“烏司他丁”“甲氨蝶呤”;英文檢索詞為“resistant”“insensitive”“unresponsive”“intractable”“failure”“refractory”“intravenous immunoglobulin resistant”“mucocutaneous lymph node syndrome”“kawasaki syndrome”“glucocorticoid”“IVIG”“intravenous immunoglobulin”“etanercept”“infliximab”“cyclosporine”“cyclophosphamide”“ulinastatin”“methotrexate”;同時(shí)對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年3月。

中文檢索式為（川崎病 OR 黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征）and（難治性 OR IVIG無反應(yīng) OR IVIG耐藥 OR IVIG非敏感）and（激素OR英夫利昔單抗OR靜脈注射免疫球蛋白 OR 依那西普 OR 環(huán)孢素 OR 環(huán)磷酰胺 OR 烏司他丁 OR 甲氨蝶呤 OR IVIG）。 英文檢索式為（（（（（Mucocutaneous lymph node syndrome[Mesh]）OR（Kawasaki syndrome））OR（Lymph node syndrome，Mucocutaneous））OR（Kawasaki disease））AND（（（（（（（（Refractory[Title/Abstract]）OR（IVIG non-responsive[Title/Abs- tract]））OR（IVIG resistant[Title/Abstract]））OR（IVIG non-sensitive[Title/Abstract]））OR（Intravenous immunoglobulin resistan[Title/Abstract]））OR（Unresponsive[Title/Abstract]））OR（Intractable[Title/Abstract]））OR（Fai- lure[Title/Abstract]）））AND（（（（（（（（（Glucocorticoid[Title/Abstract]）OR（Infliximab[Title/Abstract]））OR（IVIG

[Title/Abstract]））OR（Intravenous immunoglobulin[Title/Abstract]））OR（Etanercept[Title/Abstract]））OR（Cyclosporine[Title/Abstract]））OR（Cyclophosphamide[Title/Abs- tract]））OR（Ulinastatin[Title/Abstract]））OR（Methotrexate[Title/Abstract]））。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對;如遇分歧，則由第3名研究者（導(dǎo)師）評價(jià)后再通過討論統(tǒng)一。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、患者性別、年齡、例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

采用改良版Jadad量表對RCT進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法及退出與失訪，總分為7分，其中0～3分為低質(zhì)量、4～7分為高質(zhì)量[18-19]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括暴露隊(duì)列的代表性、非暴露隊(duì)列的選擇、暴露因素的確定方法、確定研究起始時(shí)尚無要觀察的結(jié)局指標(biāo)、設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露組和未暴露組的可比性、研究對于結(jié)果的評價(jià)是否充分、結(jié)果發(fā)生后隨訪時(shí)間是否足夠長以及暴露組和非暴露組的隨訪是否完整，總分為9分，其中0～4分為低質(zhì)量、5～9分為高質(zhì)量[20]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 16.0統(tǒng)計(jì)軟件繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖，以呈現(xiàn)不同干預(yù)措施間存在的直接比較與間接比較關(guān)系。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（WMD）及其95%CI表示。采用Stata 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行環(huán)不一致性檢驗(yàn)，計(jì)算直接證據(jù)與間接證據(jù)的絕對差異，當(dāng)不一致性因子（IF）接近0或95%CI的下限包括0或接近0時(shí)，表明直接證據(jù)和間接證據(jù)一致，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;否則認(rèn)為該閉環(huán)存在明顯不一致性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[21]。采用等級概率排序圖對不同藥物治療方案進(jìn)行排序，累積排序曲線下面積越大，即等級概率越高、治療方案干預(yù)效果越好[21]。采用倒漏斗圖評價(jià)干預(yù)措施是否存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)1 001篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)29篇[22-50]，其中15篇為RCT[24，27-29，32，34-37，40-42，44，48，50]、14篇為隊(duì)列研究[22-23，25-26，30-31，33，38-39，43，45-47，49];共計(jì)3 112例患兒，涉及12種藥物治療方案，分別為2次IVIG、2次IVIG+激素、2次IVIG+烏司他丁、首次IVIG、首次IVIG+激素、首次IVIG+環(huán)孢素、首次IVIG+依那西普、激素、激素+烏司他丁、烏司他丁、英夫利昔單抗、安慰劑。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1（因本研究為不同藥物治療方案的交叉比較，故未固定試驗(yàn)組與對照組，表1數(shù)據(jù)未分組展示）。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

15項(xiàng)RCT中，有2項(xiàng)研究評分為3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)[28，35];14項(xiàng)隊(duì)列研究中，有2項(xiàng)研究評分為4分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)[23，25];其余文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)[22，24，26-27，29-34，36-50]。

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 環(huán)不一致性分析 分別對4個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行環(huán)不一致性分析。結(jié)果顯示，4個(gè)結(jié)局指標(biāo)均涉及2個(gè)閉合環(huán)，IF接近0或95%CI的下限包括0或接近0，提示環(huán)存在不一致性的可能性較小，詳見表2。

2.3.2 CAL發(fā)生率 22項(xiàng)研究報(bào)道了CAL發(fā)生率[23-28，30-33，35-36，38，40，42-49]，共涉及9種干預(yù)措施，分別為首次IVIG+依那西普、首次IVIG+激素、首次IVIG+環(huán)孢素、首次IVIG、激素、2次IVIG+激素、2次IVIG、英夫利昔單抗、烏司他丁，其證據(jù)關(guān)系圖見圖2。圖中，各頂點(diǎn)分別表示不同的干預(yù)措施，頂點(diǎn)大小與納入研究的樣本量對應(yīng)，直線表示2種干預(yù)措施間存在的直接或間接比較，線條粗細(xì)與相關(guān)研究的數(shù)量呈正比;不同干預(yù)措施間均存在直接或間接比較的證據(jù)，具備進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的基本條件（下同）[21]。

環(huán)不一致性分析結(jié)果顯示，直接比較和間接比較的結(jié)果一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用2次IVIG+激素者治療后的CAL發(fā)生率顯著低于使用激素者[RR=0.58，95%CI（0.37，0.93），P<0.05]，使用首次IVIG+依那西普者治療后的CAL發(fā)生率顯著低于使用首次IVIG者[RR=3.88，95%CI（1.25，12.05），P<0.05];其余各組兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，CAL發(fā)生率的累積排序曲線下面積從低到高依次為激素<烏司他丁<2次IVIG<首次IVIG<首次IVIG+激素<2次IVIG+激素<英夫利昔單抗<首次IVIG+環(huán)孢素<首次IVIG+依那西普，提示首次IVIG聯(lián)合依那西普在降低CAL發(fā)生率方面效果較好，詳見表4。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 11項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[23-24，28，38-43，48，50]，共涉及8種干預(yù)措施，分別為首次IVIG+依那西普、首次IVIG+激素、首次IVIG+環(huán)孢素、首次IVIG、激素、2次IVIG+激素、2次IVIG、英夫利昔單抗，其證據(jù)關(guān)系圖見圖3。

環(huán)不一致性分析結(jié)果顯示，直接比較和間接比較的結(jié)果一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用2次IVIG者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于使用2次IVIG+激素者[RR=0.17，95%CI（0.03，0.78），P<0.05]和使用激素者[RR=0.06，95%CI（0.01，0.47），P<0.05]，使用首次IVIG+依那西普者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于使用2次IVIG+激素者[RR=6.53，95%CI（1.06，40.41），P<0.05]和使用激素者[RR=16.92，95%CI（1.08，264.43），P<0.05]，使用英夫利昔單抗者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于使用激素者[RR=16.64，95%CI（2.24，123.36），P<0.05];其余各組兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表5。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率的累積排序曲線下面積由低到高依次為激素<2次IVIG+激素<首次IVIG+激素<首次IVIG+環(huán)孢素<首次IVIG<2次IVIG<首次IVIG+依那西普<英夫利昔單抗，提示英夫利昔單抗的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，詳見表4。

2.3.4 治療后血清CRP水平 16項(xiàng)研究報(bào)道了治療后血清CRP水平[22-24，28-29，32-36，39，41，43-45，47]，共涉及9種干預(yù)措施，分別為首次IVIG+激素、首次IVIG、激素+烏司他丁、激素、2次IVIG+烏司他丁、2次IVIG+激素、2次IVIG、英夫利昔單抗、烏司他丁，其證據(jù)關(guān)系圖見圖4。

環(huán)不一致性分析結(jié)果顯示，直接比較和間接比較的結(jié)果一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與使用2次IVIG者比較，使用2次IVIG+激素者[WMD=1.81，95%CI（1.02，2.59），P<0.05]、2次IVIG+烏司他丁者[WMD= 4.07，95%CI（1.99，6.16），P<0.05]、激素者[WMD=1.14，95%CI（0.34，1.95），P<0.05]治療后的血清CRP水平均顯著降低;使用2次IVIG+烏司他丁者治療后的血清CRP水平顯著低于使用2次IVIG+激素者[WMD=2.27，95%CI（0.15，4.39），P<0.05]，使用2次IVIG+激素者治療后的血清CRP水平顯著低于使用首次IVIG者[WMD=-2.27，95%CI（-4.24，-0.29），P<0.05];使用激素者[WMD=-2.93，95%CI（-4.85，-1.01），P<0.05]、激素+烏司他丁者[WMD=-4.07，95%CI（-6.87， -1.27），P<0.05]、首次IVIG者[WMD=-4.53，95%CI（-7.43，-1.64），P<0.05]、首次IVIG+激素者[WMD=-4.48，95%CI（-7.91，-1.04），P<0.05]、烏司他丁者[WMD=-3.53，95%CI（-6.09，-0.98），P<0.05]治療后的血清CRP水平均顯著高于使用2次IVIG+烏司他丁者;其余各組兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，治療后血清CRP水平的累積排序曲線下面積由低到高依次為首次IVIG<首次IVIG+激素<2次IVIG<激素+烏司他丁<烏司他丁<英夫利昔單抗<激素<2次IVIG+激素<2次IVIG+烏司他丁，提示2次IVIG聯(lián)合烏司他丁的抗炎效果較好，詳見表4。

2.3.5 持續(xù)發(fā)熱時(shí)間 12項(xiàng)研究報(bào)道了持續(xù)發(fā)熱時(shí)間[23，32，35-39，41，44，46-48]，共涉及8種干預(yù)措施，分別為首次IVIG+環(huán)孢素、首次IVIG、激素、安慰劑、2次IVIG+激素、2次IVIG、英夫利昔單抗、烏司他丁，其證據(jù)關(guān)系圖見圖5。

環(huán)不一致性分析結(jié)果顯示，直接比較和間接比較的結(jié)果一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，各治療措施兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表7。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，持續(xù)發(fā)熱時(shí)間的累積排序曲線下面積由低到高依次為首次IVIG<安慰劑<首次IVIG+環(huán)孢素<激素<2次IVIG+激素<2次IVIG<烏司他丁<英夫利昔單抗，提示英夫利昔單抗的退熱效果較好，詳見表4。

2.3.6 發(fā)表偏倚分析和小樣本效應(yīng)評估 分別以CAL發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療后血清CRP水平和持續(xù)發(fā)熱時(shí)間為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果，在CAL發(fā)生率、治療后血清CRP水平、持續(xù)發(fā)熱時(shí)間的倒漏斗圖中，大部分研究散點(diǎn)位于倒漏斗圖上方且呈偏向分布，提示上述結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚;同時(shí)，有部分散點(diǎn)位于倒漏斗圖的底部，表明上述結(jié)果可能受小樣本效應(yīng)的影響[21]。在不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖中，各研究散點(diǎn)分布于倒漏斗圖兩側(cè)且較為對稱，提示該結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小;同時(shí)，有部分散點(diǎn)位于倒漏斗圖的底部，表明該結(jié)果可能受小樣本效應(yīng)的影響，詳見圖6。

3 討論

難治性KD患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤、心肌缺血、心肌梗死甚至猝死的風(fēng)險(xiǎn)比IVIG敏感性患兒更高，因此臨床更應(yīng)關(guān)注其藥物治療[51]。難治性KD的治療藥物包括IVIG、類固醇激素、英夫利昔單抗、環(huán)孢素和烏司他丁等，這些藥物的主要藥理作用機(jī)制為抑制細(xì)胞免疫作用及改善炎癥反應(yīng)[52-54]。由于難治性KD治療方案較少，且發(fā)病率相對較低，故缺少大樣本的RCT，相關(guān)研究多為觀察性研究和病例報(bào)告，因此在缺乏足夠數(shù)據(jù)進(jìn)行不同治療方案直接比較的情況下，相關(guān)治療方案的間接比較對臨床藥物治療方案的選擇具有重要參考意義。

本研究共納入15項(xiàng)RCT、14項(xiàng)隊(duì)列研究，均為IVIG無反應(yīng)或預(yù)測為無反應(yīng)的難治性KD。本研究結(jié)果顯示，在降低CAL發(fā)生率方面，作用由強(qiáng)到弱依次為首次IVIG+依那西普>首次IVIG+環(huán)孢素>英夫利昔單抗>2次IVIG+激素>首次IVIG+激素>首次IVIG>2次IVIG>烏司他丁>激素，提示首次IVIG聯(lián)合依那西普在降低CAL發(fā)生率方面療效顯著，但本研究僅納入了1篇依那西普的研究且樣本量較小[40]，故最終結(jié)論應(yīng)以RR及其95%CI為準(zhǔn)[55]。在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面，發(fā)生率由低到高依次為英夫利昔單抗<首次IVIG+依那西普<2次IVIG<首次IVIG<首次IVIG+環(huán)孢素<首次IVIG+激素<2次IVIG+激素<激素，提示英夫利昔單抗的安全性較好，而3種含激素治療方案（激素、2次IVIG+激素、首次IVIG+激素）的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，這可能與激素為經(jīng)典抗炎藥物，用于難治性KD治療的研究相對較多，并報(bào)告了相關(guān)不良反應(yīng)，而其他治療方案的研究相對較少，存在報(bào)告偏倚有關(guān)。在降低治療后血清CRP水平方面，作用由強(qiáng)到弱依次為2次IVIG+烏司他丁>2次IVIG+激素>激素>英夫利昔單抗>烏司他丁>激素+烏司他丁>2次IVIG>首次IVIG+激素>首次IVIG，提示2次IVIG聯(lián)合烏司他丁的抗炎效果較好。在改善持續(xù)發(fā)熱時(shí)間方面，發(fā)熱時(shí)間由短到長依次為英夫利昔單抗<烏司他丁<2次IVIG<2次IVIG+激素<激素<首次IVIG+環(huán)孢素<安慰劑<首次IVIG，提示英夫利昔單抗的退熱效果相對較好，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[56-57]。

發(fā)表偏倚分析和小樣本效應(yīng)評估結(jié)果顯示，本研究存在一定的發(fā)表偏倚，且可能受小樣本效應(yīng)的影響。

本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析的方法比較了不同治療方案用于難治性KD的療效和安全性，為難治性KD患兒的治療藥物選擇提供了證據(jù)支持。本研究的局限性為：（1）部分研究未報(bào)告隨機(jī)化、盲法和分配隱藏，可能會降低研究結(jié)果的有效性;（2）納入的RCT及樣本量較小，可能對研究結(jié)果帶來一定的不確定性;（3）藥物治療方案多樣，部分干預(yù)措施缺乏直接比較。因此，本文結(jié)論有待更多大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-04-13 修回日期：2021-07-13）

（編輯：陳 宏）