潘磊

我們無(wú)論是體內(nèi)還是體外，都時(shí)時(shí)刻刻處于微生物的包圍之中，它們無(wú)處不在。人體中有它們，土壤里有它們，大氣中有它們，海洋里有它們，淡水中也有它們，甚至火山熔巖、鹽湖深底、宇宙太空都有微生物的身影。

前人對(duì)微生物的認(rèn)識(shí)

縱觀歷史，其實(shí)古代先賢對(duì)于微生物的利用遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于我們能真實(shí)地觀察到它們?？脊艑W(xué)家發(fā)現(xiàn)，早在公元前7000年的新石器時(shí)代，中國(guó)就有了利用微生物發(fā)酵大米、蜂蜜和水果而成的雞尾酒飲料。1991年在意大利阿爾卑斯山上發(fā)現(xiàn)的奧茲冰人，生活在5300多年前，其身上也留存有利用真菌緩解萊姆病（一種以蜱為媒介的螺旋體感染性疾?。┑淖C據(jù)。古希臘人在很早的時(shí)候就意識(shí)到“壞空氣”（miasmatic odors）中存在“看不見(jiàn)”的東西，可以傳播疾病，從而提出了衛(wèi)生學(xué)的初步理念——隔離可以很好地阻斷疾病的擴(kuò)散。甚至在圣經(jīng)中（《舊約—利未記》第13章）都清晰地描述了對(duì)麻風(fēng)和其他傳染病如何開(kāi)展有效的隔離?？杀氖牵鎸?duì)新冠疫情的突顯，西方似乎早已忘記了這一原則和衛(wèi)生學(xué)常識(shí)。

“西方醫(yī)學(xué)之父”古希臘科學(xué)家希波克拉底（Hippocrates，前460年—前370年）也曾指出病人或他們所處的環(huán)境中含有“致病的因素”。古希臘科學(xué)家瓦羅（M. T. Varro，前116年—前27年）則進(jìn)一步給出了微生物的概念：“我們必須注意病患所處的環(huán)境，因?yàn)榭諝庵衅≈覀兛床灰?jiàn)的微小生物，它們可以通過(guò)口腔和鼻孔進(jìn)入我們的身體，從而引發(fā)嚴(yán)重的疾病?！边@在當(dāng)時(shí)已經(jīng)是非常準(zhǔn)確、非常了不起的認(rèn)知了?，F(xiàn)代微生物學(xué)可以說(shuō)起源于列文虎克（A. van Leeuwenhoek， 1623—1723）的顯微鏡時(shí)代，他首次在雨滴中直接觀察到這些微小的生物。之后，偉大的科學(xué)家巴斯德（L. Pasteur， 1822—1895）真正讓我們對(duì)于微生物的認(rèn)知越升了一個(gè)量級(jí)。他首次分離了單一的微生物菌株，提出了發(fā)酵的概念，發(fā)明了“巴氏滅菌法”。之后，德國(guó)科學(xué)家科赫（R. Koch， 1843—1910）提出了著名的“科赫法則”，將人類疾病和單一致病菌株關(guān)聯(lián)起來(lái)。

微生物群和腸道共生菌

近10年來(lái)，一個(gè)新名詞——微生物群（microbiota）逐漸被大家所認(rèn)知。它特指一種生態(tài)學(xué)的群體概念，指征多細(xì)胞生物體內(nèi)、體表或某種局限環(huán)境中所形成的相對(duì)穩(wěn)定的微生物群。當(dāng)然其范疇不限于細(xì)菌，也包含古菌、病毒、真菌、原生生物等微生物。如果單指依托于動(dòng)植物等多細(xì)胞生物的微生物群來(lái)說(shuō)，其與宿主的關(guān)系大致可區(qū)分為：互惠共生（mutualism），即菌群和宿主都從彼此身上獲益；共棲共生（commensalism），多指宿主從菌群獲益而不影響菌群本身（奉獻(xiàn)型）；偏害共生（amensalism）和寄生共生（parasitism）則都會(huì)對(duì)宿主造成傷害，前者不影響自身（損人不利己型），后者還能從宿主獲益（損人利己型）。而無(wú)關(guān)共棲或稱中立共棲（neutralism），則是雙方相安無(wú)事，僅僅是生活在一起，互不影響。

在人體上，與我們共棲的微生物菌群就是人類共生菌。1880年代中，奧地利科學(xué)家埃斯克里奇（T. Escherich）第一次提出細(xì)菌長(zhǎng)期共棲于人體的科學(xué)證據(jù)，他發(fā)現(xiàn)的這種細(xì)菌就是大名鼎鼎的大腸桿菌（Escherichia coli），后人用埃斯克里奇的姓氏命名了這種細(xì)菌。現(xiàn)如今，人體上已被發(fā)現(xiàn)擁有上千種細(xì)菌，數(shù)量超過(guò)百億。它們分布于人的口腔、腸道、肺臟、陰道、眼瞼、耳蝸、皮膚等等可以和外界進(jìn)行交換的黏膜組織中。但更有意思的是，這些菌群在人體上的分布也不是隨機(jī)的。不同組織部位所共棲的共生菌群存在著顯著的種類差異和特異性。這取決于菌群在所處部位與宿主之間功能互作的結(jié)果。當(dāng)然，我們?nèi)梭w也不是天生就擁有穩(wěn)定的共生菌群結(jié)構(gòu)。雖然，有報(bào)道稱胎兒在羊水中就已開(kāi)始接收母體帶來(lái)的外源共生菌。但總體的認(rèn)識(shí)是，我們從出生那一刻起開(kāi)始真正大量地獲得共生菌的定殖，這一階段大概要?dú)v時(shí)3年時(shí)間，進(jìn)而菌群在每個(gè)個(gè)體中趨于動(dòng)態(tài)的平衡和穩(wěn)定。

腸道具有人體里表面積最大的黏膜層，是人體和微生物交互作用的主戰(zhàn)場(chǎng)。腸道共生菌也是迄今被研究得最多、種類最多、數(shù)量最多，以及功能最多樣的人體共生菌類群。僅人體腸道所含有的細(xì)菌數(shù)就有1012，是人體自身細(xì)胞數(shù)的10余倍。這些共生菌所含的基因數(shù)是人類自身基因數(shù)的150多倍。所以，不難理解腸道共生菌對(duì)人類個(gè)體的影響也必然是巨大且顯著的，無(wú)論是發(fā)育還是衰老，代謝還是免疫，行為還是認(rèn)知，其對(duì)人體的影響無(wú)處不在。難怪有科學(xué)家聲稱，腸道共生菌一直是人體“被遺忘的器官”。

影響腸道共生菌的因素

不論是我們出生后的菌群塑造過(guò)程，還是菌群已在人體內(nèi)形成較為穩(wěn)定組成的成熟階段，腸道共生菌始終處于動(dòng)態(tài)變化中，這種變化受到很多因素的影響。如飲食習(xí)慣，不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，必然導(dǎo)致腸道生理環(huán)境的不同，自然催生了可特異利用這種環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)代謝物質(zhì)的細(xì)菌滋生。從大的范圍來(lái)說(shuō)，愛(ài)吃甜食的江浙人士和喜食辣椒的川貴人群，他們的腸道菌組成就截然不同。換言之，這些菌群的存在也是保證川貴人群的腸胃更加耐受辣椒的重要因素之一，不至于發(fā)生像其他地方的人們初食爆辣而疾奔如廁的囧樣。從小的范圍來(lái)講，每一戶人家都有著自己的口味和飲食習(xí)慣。你和鄰居的腸道共生菌也存在著不小的差異。甚至有證據(jù)表明，我們的進(jìn)食和口味選擇也受到腸道菌的控制。有時(shí)候，真的不是你想吃飯，而是你的腸道菌“喊”你吃飯，而且還有著明顯的口味偏好[1，2]。同理，營(yíng)養(yǎng)不良人們的腸道共生菌與健康人群的也存在著極大的差異。世界衛(wèi)生組織的研究也發(fā)現(xiàn)，在尚不能有效恢復(fù)營(yíng)養(yǎng)不良人群的腸道菌群之前，即使提供充足的食物，也不能有效改善這些人的身體狀況[3]。

地域環(huán)境也是很好理解的影響腸道菌組成的重要因素之一[4]。全球不同的氣候、環(huán)境，以及差異性衛(wèi)生條件，都極大地制約著每個(gè)人的菌群發(fā)展。你碰不到的菌，自然就沒(méi)機(jī)會(huì)在你體內(nèi)定殖。菌群的差異也是水土不服的影響因素之一。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常進(jìn)行全球商務(wù)飛行的人士所伴隨的腸胃不適與自身腸道菌群不能及時(shí)適應(yīng)密切相關(guān)[5]。另一個(gè)很好理解的因素就是藥物的使用，尤其是抗生素和某些疫苗，都會(huì)顯著改變我們腸道共生菌的構(gòu)成。有研究表明，無(wú)論是母親在懷孕期間，還是幼兒階段，不恰當(dāng)?shù)厥褂每股?，都可能轉(zhuǎn)變小兒的腸道菌環(huán)境，從而極易引發(fā)成年后的哮喘疾病[6]。其實(shí)我們的腸道菌構(gòu)成是非常脆弱的，僅僅一次簡(jiǎn)單的抗生素治療，就可以立時(shí)破壞我們腸道共生菌的群落結(jié)構(gòu)，而在停藥后，需要花費(fèi)數(shù)月甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能恢復(fù)到原先的多樣化水平。但即使這樣，重塑的菌群結(jié)構(gòu)也會(huì)與用藥前存在顯著的差別，可以說(shuō)這是一個(gè)不可逆的過(guò)程。根本原因在于，腸道共生菌環(huán)境是一個(gè)相對(duì)和諧的小型生態(tài)環(huán)境。雖然抗生素只對(duì)部分種類細(xì)菌有效，但是單一菌種的破壞，很容易通過(guò)微生物之間的互相作用，放大到對(duì)整個(gè)生態(tài)環(huán)境的破壞。例如，肥胖癥、糖尿病、哮喘等疾病都與抗生素治療的不良反應(yīng)密切相關(guān)。

影響腸道共生菌的因素還有很多，比如本身的遺傳基因背景、運(yùn)動(dòng)情況、心情的好壞、年齡等等。這里僅再?gòu)?qiáng)調(diào)一點(diǎn)，那就是我們偉大的母親。母親在孕前、孕中、產(chǎn)后的生活習(xí)慣會(huì)極大地影響胎兒的腸道菌塑型，從而會(huì)對(duì)成年后的個(gè)體健康產(chǎn)生一生的影響。例如，順產(chǎn)和母乳喂養(yǎng)就比剖腹產(chǎn)和奶粉喂養(yǎng)，在幼兒腸道菌多樣化形成中具有更大優(yōu)勢(shì)，能顯著降低幼兒過(guò)敏、哮喘甚至自閉癥等疾病的發(fā)生概率。所以，請(qǐng)?jiān)俅胃兄x我們的母親吧！

前面提到腸道共生菌群在我們個(gè)人之間存在著差異，其實(shí)即使在每個(gè)個(gè)體之中，它們的組成與分布也是有著時(shí)空的特異性。按照腸胃軸的縱向分布，腸道共生菌無(wú)論是細(xì)菌數(shù)還是種類的多樣性，基本是按照胃—十二指腸—空腸—回腸—結(jié)腸的空間順序逐次增加。僅結(jié)腸的含菌量甚至都能達(dá)到胃部含菌量的1011倍。如果從腸道的橫截面來(lái)看，由糞便中心逐次向外，腸腔—黏膜層—腸上皮層表面也都特異定殖著不同類別的菌群。當(dāng)然，之前提到過(guò)的時(shí)間軸就更是如此，從出生—幼年—成年—老年，腸道共生菌都在不停地變化著。這也是為什么很多老年疾病的發(fā)生和發(fā)展與腸道共生菌的失衡密切相關(guān)。

腸道微生物研究面臨的挑戰(zhàn)和前景

鑒于腸道共生菌如此重要，各國(guó)科學(xué)家陸續(xù)提出各種人類共生菌研究方面的計(jì)劃。從2005年至今，至少已有8個(gè)較大的微生物方面的研究計(jì)劃在實(shí)施，如美國(guó)的人類微生物組項(xiàng)目、加拿大的微生物組倡議、歐洲和中國(guó)共同參與的“人類腸道宏基因組計(jì)劃”（MetaHIT），以及日本的人類宏基因組聯(lián)盟等。科學(xué)家希望首先建立涵蓋人類共生菌的巨大的基因信息庫(kù)，追蹤共生菌的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，了解其與疾病之間的關(guān)系。近年來(lái)，微生物組學(xué)的研究伴隨著科技的發(fā)展而突飛猛進(jìn)，比如單細(xì)胞基因組學(xué)的發(fā)展、宏基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的建立、大數(shù)據(jù)體系和新型數(shù)學(xué)算法的開(kāi)發(fā)等，都為微生物群組的研究鋪平了道路?？茖W(xué)家研究的最終目標(biāo)是希望能回答兩個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題：健康的人類共生菌微生態(tài)是如何塑造的，它又是如何保持和修復(fù)的。

現(xiàn)階段，人類共生菌的研究還面臨著很多困難。首先，腸道中絕大數(shù)多數(shù)的區(qū)域處于無(wú)氧環(huán)境，很多共生菌自然是厭氧細(xì)菌，且它們的生長(zhǎng)環(huán)境苛刻，甚至要依賴于其他細(xì)菌才能存活。這就導(dǎo)致科學(xué)家僅能通過(guò)大規(guī)模測(cè)序了解有些細(xì)菌的存在，但始終無(wú)法將它們分離出來(lái)，并在體外培養(yǎng)，所以很難深入了解它們的生物特質(zhì)。第二，即使測(cè)序比對(duì)能夠讓我們了解某些細(xì)菌的存在，但對(duì)于如此龐大的細(xì)菌種類，絕大多數(shù)細(xì)菌的基因組信息尚未被有效收集。也就是說(shuō)，即使你獲得了新的基因序列，卻苦于沒(méi)有“字典”，根本就不知道它是什么。所以信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建立也是全球微生物研究計(jì)劃的首要任務(wù)。第三，雖然很少的功能細(xì)菌已經(jīng)被解析，但是如何讓這些細(xì)菌通過(guò)回輸方式穩(wěn)定地“扎根”在新宿主體內(nèi)從而發(fā)揮功能，還是一個(gè)很棘手的問(wèn)題。人體并不像我們研究的無(wú)菌動(dòng)物模型，它含有大量共生菌。即使疾病已導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，但這些混亂的細(xì)菌也相應(yīng)地形成了較為和諧的局面。如何讓“有益的”治療菌打破這種平衡，從而讓其自身穩(wěn)定定殖，進(jìn)而形成新的平衡，這是極具挑戰(zhàn)性的。因?yàn)椴粌H宿主和微生物存在活躍的互動(dòng)，微生物之間也存在著各種競(jìng)爭(zhēng)或依存關(guān)系。此外，個(gè)體的差異也限制了共生菌治療的有效開(kāi)展。畢竟同樣的菌群“雞尾酒”配方，肯定不可能適合所有存在巨大共生菌個(gè)體差異的患者。這也是精準(zhǔn)醫(yī)療必須要解決的首要問(wèn)題。

但也無(wú)需過(guò)于悲觀，人體共生菌的應(yīng)用其實(shí)早已展開(kāi)潛移默化的應(yīng)用。比如枯草芽孢桿菌、酵母菌早就應(yīng)用于嬰幼兒的腹瀉和消化不良，比如我們常食用的益生菌食品。還有能夠幫助我們自身合成維生素和氨基酸、分解纖維素的共生菌都已經(jīng)在食品、保健品或藥物中加以應(yīng)用。更為復(fù)雜的糞菌移植（將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，以重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療），也已在臨床醫(yī)療中逐步開(kāi)展。早在1958年，美國(guó)丹佛的醫(yī)生就嘗試用健康人的糞便，給爆發(fā)性的腸炎病人灌腸，用來(lái)緩解由于抗生素處理而造成的腸道菌群紊亂。當(dāng)然，那時(shí)還沒(méi)有提出精確的治療理念，僅是知道這種方法可以很好地在人體腸道中重建“自然”[7]。50多年后，醫(yī)生們通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，引發(fā)頑固性小腸炎的艱難梭菌（Clostridium difficile）很容易在抗生素治療后復(fù)發(fā)，即使用強(qiáng)力的萬(wàn)古霉素也很難將其清除干凈。但是如果通過(guò)十二指腸回輸健康人群的糞便，要比抗生素處理更能顯著地降低艱難梭菌的復(fù)發(fā)感染[8]。這之后，糞菌移植的療效也在器官移植、自閉癥、潰瘍性腸炎、腹瀉等臨床疾病中得以證實(shí)。甚至有人開(kāi)玩笑地說(shuō)“去吃屎吧”，這也許并不再是罵人的話。

此外，隨著微生物組學(xué)計(jì)劃的開(kāi)展和共生菌研究的深入，很多具有想象力的應(yīng)用前景也陸續(xù)出現(xiàn)在我們面前。例如，基于個(gè)人共生菌群的專一性，有人提出可將它作為我們的“分子指紋”。同樣，這些個(gè)人的共生菌基本信息也將是我們未來(lái)能夠開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)與前提。當(dāng)然，各類以共生菌為配方的“雞尾酒”藥方也在如火如荼的發(fā)展中?？梢韵胂?，未來(lái)這種生物藥物將會(huì)有更為廣闊的市場(chǎng)。甚至還有科學(xué)家提出，學(xué)會(huì)構(gòu)架共生菌微生態(tài)也將是我們未來(lái)星際殖民的有利輔助，如果能夠在外星球首先定殖類地和對(duì)人類有益的共生菌界面，對(duì)于新星球環(huán)境的改造和后期的順利殖民將起著至關(guān)重要的作用。正如馬克思的墓志銘上所寫名言的含義所指：科學(xué)家不應(yīng)滿足于對(duì)事物的描述，而是要想辦法能夠改變并利用它。

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