趙 婭，杜 蕾,2，徐 濤，凌 霄,3，李春曉,3*

(1 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部/中藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)河南省工程實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450000；2 河南省中醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；3 河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450000)

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，生活方式發(fā)生了改變，高油脂、高熱量的膳食及不規(guī)律的作息習(xí)慣導(dǎo)致心腦血管疾病的高發(fā)?！吨袊?guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[1]和《血脂異?；鶎釉\療指南(2019年)》[2]等心腦血管疾病的指南均指出：血脂異常是心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的高危因素，及時(shí)糾正血脂異常有助于降低心腦血管疾病的發(fā)病率。他汀類藥物是調(diào)節(jié)血脂異常最常用的藥物，這類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠使膽固醇(Ch)合成受阻。另外，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)使肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體代償性增強(qiáng)，從而降低血漿LDL濃度[3]，加快極低密度脂蛋白(VLDL)代謝。而高密度脂蛋白(HDL)的增加可能是血漿VLDL和LDL濃度降低的間接效應(yīng)。目前，臨床上常用的他汀類藥物較多，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀等。由于不同的他汀類藥物與HMG-CoA還原酶親和力不同，使其調(diào)脂效應(yīng)存在差異[4]。本研究旨在以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，通過(guò)對(duì)瑞舒伐他汀和阿托伐他汀2種常見(jiàn)降脂藥開展成本-效果分析，為臨床藥物決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月～2019年12月河南省中醫(yī)院腦病科收治的160例高脂血癥患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為瑞舒伐他汀治療組(A組)和阿托伐他汀治療組(B組)，每組80例。A組：男性52例，女性28例；年齡50～83歲，平均年齡(63.7±6.5)歲；病程0.3～19年，平均病程(5.5±3.6)年。B組：男性54例，女性26例；年齡52～82歲，平均年齡(62.4±6.3)歲；病程0.5～18年，平均病程(5.3±3.2)年。兩組患者一般資料及原患疾病情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：2018KY168)，患者知情并簽署知情同意書。以《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[1]為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1 患者原患疾病統(tǒng)計(jì)情況n=80，例

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 30天內(nèi)未服用任何調(diào)脂藥物者。② 總膽固醇(TC)>5.18 mmol/L者。③ 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>3.37 mmol/L者。符合其中1項(xiàng)或1項(xiàng)以上者入選。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 心腎等器官發(fā)生嚴(yán)重病變者。② 甲狀腺功能減低者。③ 因藥物或疾病等原因所致高脂血癥者。

1.2 治療方法

兩組患者均予以規(guī)范飲食控制以及運(yùn)動(dòng)療法。A組患者每晚予以瑞舒伐他汀鈣片(Astrazeneca UK limited，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170008，批號(hào)1812A50，1903A67，規(guī)格10 mg/片)口服10 mg/次，qd。B組患者每晚予以阿托伐他汀鈣片[輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，批號(hào)X77335，規(guī)格20 mg(按C33H35FN2O5計(jì))]口服，20 mg/次，qd。兩組患者均連續(xù)用藥90天。在用藥期間，每30天對(duì)患者進(jìn)行1次電話隨訪，隨訪內(nèi)容均包括患者用藥情況、用藥不良反應(yīng)、疾病發(fā)展與變化等內(nèi)容。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療90天后，測(cè)定兩組患者血脂水平，包括TC、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C)。據(jù)此進(jìn)行療效判斷，并觀察兩組患者不良反應(yīng)情況，如肌肉疼痛、惡心、皮疹、氨基轉(zhuǎn)移酶異常等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

① 顯效：LDL-C水平下降率≥30%或其絕對(duì)值下降至3.0 mmol/L。② 有效：LDL-C水平下降10%～29%。③ 無(wú)效：LDL-C水平未達(dá)到上述要求?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 成本-效果分析

本研究均為住院患者，由于患者的陪護(hù)、誤工費(fèi)等間接成本和隱性成本難以精確計(jì)算，故本研究只計(jì)算直接成本(包括住院費(fèi)用、檢查檢驗(yàn)費(fèi)用、藥品費(fèi)用等醫(yī)療成本)。由于住院費(fèi)、檢查檢驗(yàn)費(fèi)用基本相同，且為口服給藥，故此成本(C)只計(jì)算每位患者90天的口服藥費(fèi)，按2018年12月～2019年12月期間本院藥品零售價(jià)格計(jì)算。瑞舒伐他汀鈣片(10 mg×7片)單價(jià)為38.80元/盒，按照A組用藥方案計(jì)算藥品費(fèi)用為90×38.8/7=498.86元；阿托伐他汀鈣片(10 mg×7片)單價(jià)為26.16元/盒，按照B組用藥方案計(jì)算藥品費(fèi)用為90×26.16/7=336.34元。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后血脂指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前LDL-C、TC、TG、HDL-C比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后LDL-C、TC、TG均降低，HDL-C升高；A組患者LDL-C和TC低于B組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；TG和HDL-C比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較

2.2 兩組患者療效比較

以LDL-C為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，A組患者總有效率(88.75%)高于B組(83.75%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 n=80

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者治療前后血常規(guī)、心電圖均無(wú)明顯變化，未出現(xiàn)肌痛等癥狀。A組3例患者在治療后1個(gè)月出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，3個(gè)月后患者肝功能均正常；B組患者在治療1個(gè)月后有2例患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，3個(gè)月后有1例患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高。以上患者因氨基轉(zhuǎn)移酶升高水平均未超過(guò)參考值上限的1倍，故未做任何特殊處理。其余患者未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且未做處理，對(duì)治療成本無(wú)影響。

2.4 成本-效果比

以LDL-C為療效指標(biāo)，在成本與效果之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)，即在達(dá)到某一治療效果時(shí)，患者的經(jīng)濟(jì)成本最低。另外還需要考慮增加1個(gè)單位治療效果所需增加的成本，即增量成本-效果比(ΔC/ΔE)。本研究以低成本方案的B組作為參照，A組與之比較得到ΔC/ΔE。增量ΔC/ΔE結(jié)果提示，與B組比較，A組每增加1%有效率(1個(gè)單位治療效果)，需多花費(fèi)32.5元。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者成本-效果分析 n=80

2.5 敏感度分析

研究中為了控制不確定的參數(shù)和難以控制的因素對(duì)分析結(jié)果的影響，考慮到隨著國(guó)家對(duì)藥品市場(chǎng)管理力度的加大以及醫(yī)療改革的深入推進(jìn)，藥品費(fèi)用下降是必然趨勢(shì)，故將2種方案中的藥品費(fèi)用下降10%進(jìn)行敏感度分析[5-6]。藥品費(fèi)用下降10%后，ΔC90%/ΔE(29.25)與ΔC/ΔE(32.5)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，藥品費(fèi)用下降10%后不影響成本-效果分析，即上述成本-效果分析結(jié)果具有穩(wěn)定性。

表5 治療成本下降10%對(duì)結(jié)果的敏感度分析 n=80

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，高脂血癥已成為影響人們健康的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，可直接引起某些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等。臨床上已反復(fù)證實(shí)，長(zhǎng)期控制膽固醇于合適的水平，可以有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、降低心肌梗死、心力衰竭及心絞痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。

他汀類藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶活性，阻斷體內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，從而降低患者體內(nèi)膽固醇含量。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物既能調(diào)脂還能抗氧化減輕內(nèi)皮損傷，且具有抗炎作用、能穩(wěn)定斑塊，可有效降低硬化斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[8]。他汀類藥物種類繁多，包括洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，臨床治療中最常用的是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均屬于第三代他汀類藥物。阿托伐他汀通過(guò)阻斷HMG-CoA還原成羥甲戊酸、減少肝細(xì)胞內(nèi)TC合成、抑制體內(nèi)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、加速LDL-C分解代謝等機(jī)制發(fā)揮調(diào)脂作用，并且還具有改善動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板聚集等多種生物學(xué)效應(yīng)。而相較于阿托伐他汀，瑞舒伐他汀與HMG-CoA還原酶親和度更高，并且瑞舒伐他汀的親水性更好，與其他的藥物相互作用概率降低，酶抑制效果更好，從而能產(chǎn)生更加理想的調(diào)脂效果，同時(shí)也具有改善內(nèi)皮功能、抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用[9-11]。

由于他汀類調(diào)脂藥需要長(zhǎng)期服用，基于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益因素的考慮，價(jià)格較為昂貴的藥物并不適于長(zhǎng)期使用。以往發(fā)表的有關(guān)阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在成本-效果方面的文獻(xiàn)，對(duì)于二者在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的優(yōu)勢(shì)結(jié)論不一[12-15]，且近幾年藥品價(jià)格受國(guó)家集中采購(gòu)、醫(yī)保等政策影響下降幅度較大，本研究基于以上原因進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀組在降低LDL-C和TC的療效方面優(yōu)于阿托伐他汀組，而在TG和HDL-C方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？傮w而言，瑞舒伐他汀調(diào)脂效力略優(yōu)于阿托伐他汀，但二者總有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明兩藥降脂效果相當(dāng)。阿托伐他汀組的成本-效果比較低，瑞舒伐他汀每增加1%的有效率(1個(gè)單位治療效果)，較阿托伐他汀多花費(fèi)32.5元。根據(jù)研究結(jié)果可知，阿托伐他汀較瑞舒伐他汀有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，且二者藥物不良反應(yīng)之間也不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，敏感度分析結(jié)果也證實(shí)了上述結(jié)果。但本研究樣本量偏小，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

在藥物安全性方面，瑞舒伐他汀自上市以來(lái)就飽受爭(zhēng)議，雖然多項(xiàng)研究均已證實(shí)其調(diào)脂療效優(yōu)于其他他汀類藥物，但其安全性也是備受爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。早些年，Wolfe[16]的研究提示低劑量的瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，發(fā)生嚴(yán)重腎損傷、腎功能衰竭、橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)更高。但經(jīng)過(guò)近十年臨床證據(jù)的不斷補(bǔ)充，未發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[17-19]，這與本研究中2種他汀類藥物的安全性研究結(jié)果相符。

綜上所述，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，阿托伐他汀略優(yōu)于瑞舒伐他汀。所以在臨床選擇用藥時(shí)，醫(yī)生應(yīng)綜合考慮多方面因素，充分結(jié)合患者病情及經(jīng)濟(jì)承受能力合理選擇藥物。