劉瑞珍，趙金偉，丁來榮，趙利枝，姚景春，張貴民

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司國(guó)家手性制藥工程技術(shù)研究中心，臨沂 276000)

奧利司他是一種強(qiáng)效、專一、長(zhǎng)效的用于減肥的胃腸道脂肪酶抑制劑[1]，是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一OTC減肥藥物，聯(lián)合飲食干預(yù)可降低身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，并抑制減肥后體重反彈[2]。但由于個(gè)體體質(zhì)和飲食方面的差異，服用奧利司他可能會(huì)引起多種胃腸道不良反應(yīng)，主要包括胃腸排氣頻繁、大便緊迫感、大便次數(shù)增多、大便失禁、脂肪瀉、腹痛、腹瀉等[3]。研究表明[4]，益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，增加腸道中短鏈脂肪酸含量，維護(hù)腸道黏膜屏障完整性，有利于腸道微生態(tài)系統(tǒng)的修復(fù)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的臨床研究表明[5]，益生菌能降低腹瀉的持續(xù)時(shí)間并減少排便次數(shù)，改善藥物引起的腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀。益生元有助于促進(jìn)益生菌的大量增殖[6]，能吸附腸道內(nèi)不被吸收的油脂[7]。本研究探討了即食型乳酸菌(商品名：舒爾佳伴侶)緩解奧利司他引起的胃腸道不良反應(yīng)的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年1月～2019年8月公開招募自愿參與的減肥志愿者120例，男性60例，女性60例；年齡21～50歲，平均年齡(35.32±4.43)歲；BMI 28.39～35.77 kg/m2，平均BMI(31.76±3.31) kg/m2；年齡段：20～30歲30例，31～40歲73例；41～50歲17例。將上述志愿者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各60例。兩組患者的性別、年齡、BMI、年齡段等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 n=60

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]者。② 知情同意者。③ 依從性良好者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 1個(gè)月內(nèi)患過胃腸道疾病者。② 1 個(gè)月內(nèi)服用過抗生素者。③ 妊娠或哺乳期婦女。④ 合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及分泌疾病、精神疾病者。⑤ 每天都服用酸奶、酸奶飲料或乳酸菌制劑者。

1.2 方法

對(duì)照組給予奧利司他膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143119，規(guī)格0.12 g*21粒)，餐時(shí)或餐后1 h內(nèi)口服1粒；如果有一餐未進(jìn)食或食物中不含脂肪，可省略一次用藥。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予即食型乳酸菌(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司委托河北一然生物科技有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)20170103、20170705、20171208、20180605、20181211、20190517，規(guī)格3 g/條)，每天服用奧利司他膠囊后，服用即食型乳酸菌，1條/次。兩組均連續(xù)用藥12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1肥胖指標(biāo)

觀察并記錄兩組用藥前和用藥后BMI、腰圍、臀圍等肥胖指標(biāo)的變化。

1.3.2腸道菌群

分別在用藥前和用藥后采集兩組志愿者大便樣品進(jìn)行腸道菌群豐度檢測(cè)。主要儀器為9700 PCR擴(kuò)增儀(GeneAmp公司)、TC-96/G/H(B)C PCR儀(石家莊騰科機(jī)械設(shè)備科技有限公司)、LM2012實(shí)時(shí)熒光PCR分析儀(石家莊騰科機(jī)械設(shè)備科技有限公司)。通過采集志愿者糞便DNA，基于細(xì)菌16SrDNA序列進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證，每種檢測(cè)指標(biāo)的參數(shù)都依據(jù)細(xì)菌進(jìn)化的生物信息學(xué)比對(duì)，提純DNA后，采用熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)有益菌(雙歧桿菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形擬桿菌)、中性菌(腸桿菌科)、有害菌(具核梭桿菌、空腸彎曲桿菌)的含量，根據(jù)結(jié)果計(jì)算相應(yīng)細(xì)菌在腸道的豐度，由此判斷用藥前和用藥后腸道菌群的變化。

1.3.3胃腸道不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)兩組用藥期間胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況，如脂肪瀉、腹脹、腹鳴、腹瀉、腹痛等。不良反應(yīng)依據(jù)“試驗(yàn)期間調(diào)查問卷”及“試驗(yàn)結(jié)束問卷”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。從第一天服用奧利司他膠囊開始，兩組志愿者每天及時(shí)準(zhǔn)確填寫“試驗(yàn)期間調(diào)查問卷”，記錄胃腸道狀況，用藥完成時(shí)填寫“試驗(yàn)結(jié)束問卷”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 肥胖指標(biāo)

用藥前，兩組BMI、腰圍、臀圍比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。用藥后，兩組BMI、腰圍、臀圍小于用藥前，且試驗(yàn)組小于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組用藥前和用藥后肥胖指標(biāo)比較

2.2 腸道菌群

用藥前，兩組志愿者有益菌(雙歧桿菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形擬桿菌)、中性菌(腸桿菌科)、有害菌(具核梭桿菌、空腸彎曲桿菌)含量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。用藥后，兩組有益菌和中性菌含量高于用藥前、有害菌含量低于用藥前，且試驗(yàn)組有益菌和中性菌含量高于對(duì)照組、有害菌低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組用藥前和用藥后腸道菌群比較

2.3 胃腸道不良反應(yīng)

用藥期間，試驗(yàn)組脂肪瀉、腹脹、腹鳴、腹瀉、腹痛等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組胃腸道不良反應(yīng)比較 n=60，n(%)

3 討論

肥胖癥是一種生理疾病，發(fā)病原因主要是食物攝入量增加，導(dǎo)致脂肪在人體組織內(nèi)的沉積增加[9]。對(duì)于肥胖癥，臨床多給予脂肪酶抑制劑奧利司他以減輕體重[10]。奧利司他為脂肪酶抑制劑，可特異性結(jié)合胃、胰脂肪酶上的絲氨酸位點(diǎn)，使胃、胰脂肪酶喪失活性，抑制游離脂肪酸及甘油三酯的攝入，推動(dòng)能量負(fù)平衡，達(dá)到減輕體重的目的[11]。腸道菌群失衡是導(dǎo)致肥胖癥的重要因素[12]。研究表明[13]，腸道菌群改變可導(dǎo)致能量代謝失衡、促進(jìn)脂肪貯存，從而引發(fā)肥胖癥。調(diào)節(jié)、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，對(duì)于肥胖者控制體重具有重要作用[14]。即食型乳酸菌可補(bǔ)充腸道有益菌，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，與減肥藥物聯(lián)用具有協(xié)同減肥的作用[15]。本研究中，試驗(yàn)組用藥后BMI、腰圍、臀圍均小于對(duì)照組，說明奧利司他聯(lián)用即食型乳酸菌比單用奧利司他減肥效果更好。

研究顯示[16]，盡管奧利司他治療肥胖癥效果明顯，但易引發(fā)脂肪瀉、腹瀉等不良反應(yīng)。本研究中，試驗(yàn)組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組?？赡茉颍杭词承腿樗峋刑砑拥囊嫔煞?，在促進(jìn)益生菌大量增殖的同時(shí)，還可以吸附未吸收的油脂，從而使奧利司他抑制吸收的油不再快速集中排出，避免了脂肪瀉帶來的不適問題[17]。配方中添加的益生菌，可改善胃腸道微生態(tài)，使代謝趨向正常[18]。此外，即食型乳酸菌中，還含有兩歧雙歧桿菌TMC3115，可以抑制前脂肪細(xì)胞成脂分化，達(dá)到協(xié)同減肥作用[19]。

本研究中，試驗(yàn)組用藥后雙歧桿菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形擬桿菌等有益菌及中性菌(腸桿菌科)含量高于對(duì)照組，具核梭桿菌、空腸彎曲桿菌等有害菌低于對(duì)照組，說明即食型乳酸菌可增加腸內(nèi)有益菌、中性菌，抑制有害菌。其中，多形擬桿菌參與消化吸收，既可以消化高脂類食物，也可以消化膳食纖維，與脂肪代謝密切相關(guān)[20]。雙歧桿菌和柔嫩梭菌可維持腸道菌群平衡，抑制腸道炎癥反應(yīng)[21]。Akkermansiamuciniphila可以增加腸黏膜厚度，調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫，改善肥胖等多種代謝類疾病，并在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用[22]。在一定程度上證明了即食型乳酸菌通過調(diào)整腸道微生態(tài)，從而緩解奧利司他引起的不良反應(yīng)是有效的。近年來，藥物與益生菌聯(lián)用的相關(guān)臨床試驗(yàn)大量開展，聯(lián)合應(yīng)用后不僅能緩解臨床癥狀，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，還能減輕藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)[23]。

綜上所述，即食型乳酸菌可有效改善腸道菌群，緩解奧利司他引起的脂肪瀉、腹脹、腹痛等胃腸道不良反應(yīng)，提高減肥效果，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。