張耀文,張希遠(yuǎn),宋玲玲,史春雷,王玲

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部,山東 青島 266071； 2 青島市中心醫(yī)院血液科)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)約占所有淋巴瘤的90%[1]，侵襲性NHL經(jīng)典的治療方法是CHOP樣方案化療聯(lián)合免疫治療，B細(xì)胞淋巴瘤可聯(lián)合利妥昔單抗治療[2-3]，T細(xì)胞淋巴瘤如外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)可聯(lián)合西達(dá)本胺治療[4-5]。然而對于年輕高危NHL病人來說，以上方案復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)后即使行二線化療聯(lián)合挽救性自體移植，仍不能取得滿意的療效[6]。國內(nèi)外一些臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，強(qiáng)化療后骨髓或外周自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)可作為侵襲性NHL的一線鞏固治療[7-8]，但其療效目前仍存在一定爭議[9]。本研究對28例采用大劑量化療聯(lián)合ASCT鞏固治療的NHL病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT治療年輕高危NHL的效果。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

選取2011年12月—2018年1月于青島市中心醫(yī)院治療的初治NHL病人28例。入選病人均有aaIPI積分≥2分、雙打擊、雙表達(dá)或有骨髓及中樞累及等高危因素，于完全緩解(CR)期或部分緩解(PR)期接受一線ASCT治療。均行淋巴結(jié)活檢和骨髓組織病理學(xué)檢查，同時進(jìn)行免疫組化、流式細(xì)胞學(xué)等檢查，采用2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴組織腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)[10]診斷及分類，并行病理學(xué)復(fù)核檢驗(yàn)。按Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行臨床分期。

1.2 移植前治療方案

B細(xì)胞淋巴瘤病人采用R+DAEDOCH方案(美羅華+依托泊苷+長春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺+地塞米松)或R-Hyper CVAD方案(美羅華+環(huán)磷酰胺+長春新堿+法瑪新+地塞米松)化療。T細(xì)胞淋巴瘤病人采用CHOPE方案(PTCL加用西達(dá)本胺，NK/T細(xì)胞淋巴瘤加用培門冬酶并聯(lián)合放療)治療，原發(fā)中樞NHL病人予R+MA方案(美羅華+甲氨蝶呤+阿糖胞苷)化療。4個療程后評估病情，未達(dá)PR的病人改用二線化療方案如GDP等挽救化療。ASCT前中位治療療程數(shù)為5(3～9)個。

1.3 造血干細(xì)胞的動員、采集和保存

所有病人均應(yīng)用化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動員外周血干細(xì)胞?；煼桨福?7例應(yīng)用足葉乙甙原液泵入，11例原方案化療。于中性粒細(xì)胞<1×109/L時開始給予G-CSF皮下注射，當(dāng)外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)上升至5×109/L左右時開始采集自體外周血干細(xì)胞；應(yīng)用MCS+便攜式血細(xì)胞采集儀進(jìn)行外周血干細(xì)胞采集，至單個核細(xì)胞(MNC)>3×108/kg、CD34+細(xì)胞>2×106/kg時停止采集，-196 ℃液氮凍存。

1.4 移植方案

預(yù)處理方案主要為BEAM方案(卡莫司汀+足葉乙甙+阿糖胞苷+馬法蘭，B細(xì)胞淋巴瘤加用利妥昔單抗，卡莫司汀不能獲取時換用司莫司汀)。預(yù)處理結(jié)束后24 h從鎖骨下靜脈置管回輸自體外周血造血干細(xì)胞。移植期間給予對癥支持及抗感染治療，應(yīng)用G-CSF促進(jìn)造血功能恢復(fù)，必要時應(yīng)用血小板生成素(TPO)。造血重建的標(biāo)準(zhǔn)為在脫離輸血支持的情況下，連續(xù)3 d中性粒細(xì)胞>0.5×109/L、血小板>20×109/L。ASCT結(jié)束后，部分病人進(jìn)行維持治療：T細(xì)胞淋巴瘤病人服用西達(dá)本胺(每次20～30 mg，每周2次)，B細(xì)胞淋巴瘤病人服用來那度胺(每次10～15 mg，每天1次，持續(xù)14～21 d，每28 d為1個療程)。

1.5 療效評價和隨訪

造血重建后每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，移植后28 d復(fù)查骨髓常規(guī)，移植后8～12周復(fù)查PET-CT評估療效。ASCT后1年內(nèi)每3個月隨訪1次，1年后每6個月隨訪1次至ASCT后5年。隨訪截止至2019年12月?？傮w生存(OS)時間為從病人移植結(jié)束起至死亡或末次隨訪的時間，無進(jìn)展生存(PFS)時間為從開始治療之日起至疾病進(jìn)展或末次隨訪的時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病人一般臨床特征

本文28例病人，男14例，女14例；發(fā)病中位年齡45(19～57)歲；B細(xì)胞來源23例，T細(xì)胞來源5例。初診時Ann Arbor分期Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期19例，原發(fā)中樞1例；合并骨髓侵犯者6例，有B癥狀者10例。移植前14例療效評估為CR，14例評估為PR。除1例原發(fā)中樞NHL病人外，其余病人無中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。病人自診斷至ASCT的中位時間為7(5～10)個月。

2.2 治療安全性

本文28例病人均采集到足夠的外周血干細(xì)胞，均成功造血重建，中性粒細(xì)胞植入時間7～11 d，血小板植入時間10～28 d。主要嚴(yán)重不良事件(Ⅲ～Ⅳ級)包括藥物副作用(皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐)4例、骨髓抑制14例以及相關(guān)感染2例，經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)。無移植相關(guān)死亡。

2.3 療效和預(yù)后分析

本文28例病人中位隨訪時間為33.5(16～96)個月，中位PFS和中位OS時間均未達(dá)到，2年P(guān)FS率和OS率分別為78.6%和92.9%。ASCT前PR組和CR組NHL病人的2年OS率分別為85.7%、100.0%，差異無顯著意義(χ2=2.076，P=0.150)；2年P(guān)FS率分別為57.1%、100.0%，差異具有顯著意義(χ2=7.419，P=0.006)(圖1)。移植前CR組14例病人2年內(nèi)均無復(fù)發(fā)和死亡，1例在26個月后復(fù)發(fā)。移植前PR組14例病人中有6例在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中2例死亡，其余4例經(jīng)CAR-T、來那度胺、伊布替尼等治療后再次達(dá)到CR或PR，迄今存活。CR組與PR組2年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為0、42.9%，差異具有顯著意義(χ2=7.636，P=0.016)。

3 討 論

NHL異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后相差很大，治療仍存在困難。有臨床研究表明，R-CHOP方案治療B細(xì)胞淋巴瘤仍有30%～40%的病人出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)難治[12]。CHOP和CHOP樣方案作為T細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案，5年生存率僅為30%[13]。研究發(fā)現(xiàn)，對于高度侵襲性NHL，僅通過經(jīng)典的放化療很難使生存率提高，大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT鞏固治療對于高危NHL是一種可行方案[14]。但對于aaIPI評分范圍、結(jié)外侵犯等因素對預(yù)后的影響，如何界定高危因素、選擇合適的病人才能夠使一線ASCT在OS、PFS方面獲益，還需要進(jìn)一步探討。

國內(nèi)多項(xiàng)回顧性研究支持一線ASCT可以改善NHL預(yù)后。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院對外周T細(xì)胞淋巴瘤的研究顯示，一線ASCT鞏固治療，病人2年P(guān)FS率和OS率分別為83.8%和89.8%，提示對于外周T細(xì)胞淋巴瘤，一線HDT/ASCT是一種安全有效的治療方案[15]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所對初治年輕中高危/高危B細(xì)胞淋巴瘤的研究顯示，一線ASCT可以使前期化療療效欠佳的病人生存獲益[16]。張欣等[17]的研究也顯示，原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤病人若前期治療未達(dá)CR，ASCT可以使病人進(jìn)一步獲益。國外研究對此觀點(diǎn)不一，有研究顯示前期大劑量免疫化療聯(lián)合HDT/ASCT治療2年無失敗生存率較非HDT/ASCT組明顯升高[18]；但也有研究表明，與一線利妥昔單抗免疫化療相比，一線ASCT鞏固治療在整體生存率方面的益處無法證實(shí)[19]。關(guān)于一線ASCT治療效果的研究多為回顧性研究，仍需要大量的臨床及隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究對28例年輕初治高危NHL病人進(jìn)行大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT治療，取得了較為滿意的療效。參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[20-21]，我們將具有aaIPI積分≥2分、雙打擊、雙表達(dá)或有骨髓及中樞累及等高危因素的初治NHL納入研究，病人2年P(guān)FS率和OS率分別為78.6%和92.9%，較文獻(xiàn)報道的單純大劑量免疫化療療效明顯提高[12]。與本課題組2015年發(fā)表的難治復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤挽救性自體移植的研究結(jié)果(3年OS率和PFS率均為62.5%)相比，一線ASCT能夠明顯提高NHL病人的OS率與PFS率[6]。上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院的研究表明，大劑量免疫化療后ASCT前PET陰性(即CR)的病人預(yù)后較好[22]。本研究進(jìn)一步分析了移植前狀態(tài)對PFS的影響，結(jié)果顯示，ASCT前CR病人的2年復(fù)發(fā)率較PR者降低，2年P(guān)FS率較PR病人提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。而兩組病人2年OS率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能為本研究樣本量過小、隨訪時間較短，后續(xù)我們會擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間進(jìn)行進(jìn)一步研究。

NHL的自體移植預(yù)處理方案目前以BEAM±R為主，本文28例病人中有4例用司莫司汀替代卡莫司汀，移植過程中未見藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，卡莫司汀組與司莫司汀組移植后造血重建、OS與PFS時間均未見顯著差異，提示司莫司汀和卡莫司汀的療效及安全性相當(dāng)。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤口服來那度胺維持治療安全有效[23-24]。本研究中部分病人在一線ASCT后進(jìn)行維持治療，自造血恢復(fù)后3個月開始，23例B細(xì)胞淋巴瘤病人中有7例服用來那度胺維持治療，維持時間1～2年，均未復(fù)發(fā)。西達(dá)本胺治療T細(xì)胞淋巴瘤被中國專家共識(2018年版)等多個國內(nèi)外指南推薦[25]。T細(xì)胞淋巴瘤移植治療后復(fù)發(fā)率明顯高于B細(xì)胞淋巴瘤，在移植之后5例T細(xì)胞淋巴瘤病人中有4例服用西達(dá)本胺維持治療，治療8～12個月未復(fù)發(fā)，而1例未用西達(dá)本胺維持治療的病人在ASCT后12個月復(fù)發(fā)，應(yīng)用西達(dá)本胺獲得再次緩解。雖然本研究樣本量較小未能進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，但初步的臨床觀察提示來那度胺及西達(dá)本胺用于ASCT后維持治療可能使病人臨床獲益。

綜上所述，大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT對初治年輕高危NHL病人有較好的療效，安全性高。移植前CR狀態(tài)的病人與PR者相比移植后復(fù)發(fā)率更低，且能獲得更好的PFS。一線ASCT后來那度胺、西達(dá)本胺維持治療可能使病人生存獲益。