徐那,楊莉,李玉芬,徐麗云,2,邱世彥,孫學(xué)梅
(1 青島大學(xué)第十一臨床醫(yī)學(xué)院,臨沂市人民醫(yī)院兒內(nèi)科,山東 臨沂 276000; 2 山東醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校兒科學(xué)教研室)
Dravet綜合征是嬰兒期起病的由遺傳因素引起的癲癇性腦病,為一種常染色體顯性遺傳病,其總體發(fā)病率為1/40 000~1/20 000[1-3],男女比例約為2∶1。既往研究表明,Dravet綜合征的主要臨床特點(diǎn)為嬰兒期起病,起病前生長(zhǎng)發(fā)育正常,起病初表現(xiàn)為全面性、單側(cè)性或單側(cè)交替性的熱性或非熱性驚厥,早期腦電圖、顱腦磁共振檢查陽(yáng)性率低,起病后可出現(xiàn)肌陣攣、不典型失神等多種類(lèi)型發(fā)作,同時(shí)伴有發(fā)育落后、共濟(jì)失調(diào)等癥狀,對(duì)各類(lèi)型抗癲癇藥物治療反應(yīng)差[4-6]。由于病情嚴(yán)重、表型復(fù)雜,Dravet綜合征早期往往被誤診,而在疾病早期不規(guī)范的抗癲癇治療可對(duì)病兒的認(rèn)知結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響,故早期診斷是關(guān)鍵[7]。研究已證實(shí),該綜合征超過(guò)80%是由電壓門(mén)控鈉通道基因SCN1A突變所致[8-9]。SCN1A基因突變是癲癇對(duì)大腦產(chǎn)生長(zhǎng)期有害影響的先決條件,表明癲癇發(fā)作與基因突變之間存在明顯的相互作用,從而形成由病理重塑產(chǎn)生的嚴(yán)重表型[10-11]。本研究對(duì)我院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒的臨床電生理特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析,旨在探討如何盡早明確診斷,避免誤診誤治,為臨床遺傳咨詢及早診斷、早治療提供依據(jù),從而改善預(yù)后?,F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
2014年6月—2018年1月,選擇臨沂市人民醫(yī)院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒為研究對(duì)象。其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病(高峰年齡為生后6個(gè)月),多表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作;②1歲后可出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作、局灶性發(fā)作等多種發(fā)作類(lèi)型;③驚厥具有熱敏感;④易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài);⑤早期發(fā)育正常,1歲以后逐漸出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退現(xiàn)象,可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征;⑥腦電圖在1歲以前多為正常,1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電;⑦抗癲癇藥物療效差;⑧可有熱性驚厥史或者癲癇家族史[4-5,12];⑨根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院指南(ACMG)評(píng)估SCN1A基因突變的致病性,結(jié)合臨床確定病兒的致病基因。
1.2.1病史資料采集 采集11例Dravet綜合征病兒的起病年齡、確診年齡、癲癇發(fā)作類(lèi)型、生長(zhǎng)發(fā)育史、既往疾病史、家族史、智力發(fā)育、顱腦影像學(xué)、視頻腦電圖(背景活動(dòng)、癇樣放電、發(fā)作期圖形)、治療過(guò)程等臨床資料。
1.2.2基因檢測(cè) 采集病兒及其雙親的外周血各2 mL,置于含乙二胺四乙酸的抗凝試管中。采用二代高通量目標(biāo)區(qū)域準(zhǔn)確捕獲測(cè)序進(jìn)行癲癇基因測(cè)定,再利用人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)和千人基因組數(shù)據(jù)庫(kù)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)分析數(shù)據(jù),借助蛋白損傷相關(guān)預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)突變,探索與疾病有關(guān)的可疑致病性以及致病性基因突變。采用Sanger測(cè)序法進(jìn)行驗(yàn)證分析,對(duì)缺乏明確致病性基因突變病兒,通過(guò)多重連接依賴性探針擴(kuò)增(MLPA)技術(shù)檢測(cè)SCN1A基因的大片段變異。
本組11例病兒,男5例,女6例;年齡1歲5個(gè)月~4歲;起病年齡2~11個(gè)月,中位起病年齡5個(gè)月;確診年齡9個(gè)月~3歲6個(gè)月。6例以復(fù)雜性熱性驚厥起病,余5例以無(wú)熱局灶性發(fā)作起病。1歲前曾有發(fā)熱誘發(fā)癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間大于15 min者3例,大于30 min者7例;24 h內(nèi)出現(xiàn)熱性驚厥≥2次者8例;1歲前出現(xiàn)無(wú)熱驚厥10例;11例病兒均曾出現(xiàn)半側(cè)陣攣和(或)部分性發(fā)作。3例有時(shí)發(fā)熱無(wú)抽搐發(fā)作,其余8例逢熱必抽。癲癇發(fā)作類(lèi)型均為強(qiáng)直陣攣或部分性發(fā)作,未出現(xiàn)肌陣攣及其他發(fā)作類(lèi)型,最長(zhǎng)無(wú)發(fā)作時(shí)間1~12個(gè)月。11例病兒起病前發(fā)育均正常,起病后發(fā)育有不同程度落后。
本組病兒顱腦MRI均未見(jiàn)明顯異常。11例病兒腦電圖背景慢化均不明顯,2例發(fā)作間期有局灶性癇樣放電,1例為廣泛性棘慢波,8例為正?;蛩咂陔p導(dǎo)小棘波,3例異常者復(fù)查結(jié)果為正?;蛩咂陔p導(dǎo)小棘波。見(jiàn)圖1。
本研究11例病兒SCN1A基因均陽(yáng)性,1例MLPA檢測(cè)到大片段缺失,2例為無(wú)義突變,8例為錯(cuò)義突變,11例均為新生突變,突變位點(diǎn)分別為c.2160G>A、c.5531C>A、c.1076A>G、c.4502C>A、c.755T>A、c.1129C>T、c.677C>G和c.839G>A。見(jiàn)圖2。
1978年,DRAVET等首次報(bào)道了Dravet綜合征,該病以前稱為嬰幼兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇,2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟推薦名為Dravet綜合征,為常染色體顯性遺傳病。Dravet綜合征是一種難治性癲癇綜合征,多在嬰兒期起病,早期常表現(xiàn)為熱性驚厥,1歲后出現(xiàn)多種形式的無(wú)熱驚厥,由于其病情嚴(yán)重、表型復(fù)雜,早期往往被誤診,錯(cuò)誤的診斷又導(dǎo)致錯(cuò)誤的治療,從而導(dǎo)致醫(yī)源性病情加重,如使用鈉通道阻滯劑類(lèi)的抗癲癇藥物則會(huì)導(dǎo)致發(fā)作增加[12]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),Dravet綜合征病兒發(fā)生癲癇性猝死的危險(xiǎn)性高于其他癲癇病兒,而癲癇持續(xù)狀態(tài)后發(fā)生急性腦病是Dravet綜合征病人早期死亡的原因[13-16]。本研究擬總結(jié)Dravet綜合征病兒的臨床電生理本特點(diǎn),以期為該病的臨床早診斷、早治療提供依據(jù),降低誤診率,改善預(yù)后。結(jié)合既往文獻(xiàn)以及本研究,總結(jié)Dravet綜合征病兒的臨床特點(diǎn)如下。①有癲癇及熱性驚厥家族史。②1歲以內(nèi)起病,6個(gè)月為起病高峰期,起病前發(fā)育正常。③疾病初期多表現(xiàn)為局灶性發(fā)作或強(qiáng)直陣攣發(fā)作,后期可出現(xiàn)各種發(fā)作表現(xiàn),如肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作以及全面性、單側(cè)或雙側(cè)交替的熱性或非熱性驚厥及癲癇持續(xù)狀態(tài)(也可不出現(xiàn),如本研究11例病兒均未出現(xiàn)除局灶性發(fā)作及強(qiáng)直陣攣發(fā)作以外的其他癲癇發(fā)作類(lèi)型);癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度隨發(fā)育成熟而減少[17-18]。④病初腦電圖正常,后期出現(xiàn)局灶、多灶性或廣泛性放電。本組病兒如未出現(xiàn)除局灶性發(fā)作及強(qiáng)直陣攣發(fā)作之外的其他發(fā)作類(lèi)型時(shí)腦電圖可不惡化,腦電圖背景亦可為正常,即使起病早期發(fā)作頻繁時(shí)發(fā)作間期出現(xiàn)一過(guò)性癲癇樣放電,如果發(fā)作不加重,腦電圖可再次恢復(fù)正常。隨著年齡增長(zhǎng)可能會(huì)出現(xiàn)年齡相關(guān)性放電,如Rolandic區(qū)或枕區(qū)等局灶性放電及廣泛性棘慢波,放電的出現(xiàn)并不加重發(fā)作程度,所以臨床上遇到此類(lèi)情況可以先不用調(diào)整抗癲癇藥,而既往文獻(xiàn)對(duì)此研究較少。⑤隨病程進(jìn)展出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或倒退以及認(rèn)知功能障礙。⑥抗癲癇藥物治療效果差,尤其是奧卡西平及拉莫三嗪等可能加重發(fā)作。⑦多數(shù)有SCN1A基因相關(guān)突變,突變類(lèi)型大部分為點(diǎn)突變,如錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變和剪切位點(diǎn)突變等,少數(shù)可以為片段缺失或重復(fù)[19-20]。本組中10例為點(diǎn)突變,1例為片段缺失。因此,對(duì)于二代測(cè)序未發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變的病兒,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行SCN1A基因MLPA篩查,以發(fā)現(xiàn)基因內(nèi)部的片段缺失或者重復(fù)。但是,Dravet綜合征也有一些其他的致病基因被報(bào)道,如PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRA1、GABRG2、STXBP1、HCN1、CHD2和KCNA2等[18,21],故對(duì)于臨床表型符合Dravet綜合征的病兒,若SCN1A基因Sanger測(cè)序和MLPA檢測(cè)均為陰性,應(yīng)進(jìn)一步篩查其他致病突變,為明確病因提供線索。
目前,Dravet綜合征的治療除了控制癲癇發(fā)作外,治療其并發(fā)癥、共患病也很重要,因?yàn)樗鼈儗?duì)Dravet綜合征病兒的生活質(zhì)量有很大影響。本病治療困難,通常無(wú)法達(dá)到完全的癲癇發(fā)作控制[22],目前尚沒(méi)有長(zhǎng)期有效的治療方案。癲癇發(fā)作通??梢员烩c通道阻滯劑類(lèi)抗癲癇藥物加重。推薦的一線藥物包括氯巴占和丙戊酸,但這些藥物很難完全控制癲癇發(fā)作,托吡酯、左乙拉西坦、生酮飲食[23-24]和迷走神經(jīng)刺激[25-26]可以選擇作為輔助治療。目前正在開(kāi)發(fā)的幾種藥物,特別是芬氟拉明[27]和大麻二酚[28-29],在臨床試驗(yàn)中顯示出功效。亦有文獻(xiàn)報(bào)道,雌孕激素類(lèi)是γ-氨基丁酸A受體的正調(diào)節(jié)劑,可減少癲癇發(fā)作或終止癲癇持續(xù)狀態(tài)[29-31]。Dravet綜合征病人易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài),特別是在兒童早期,故所有病人都應(yīng)積極行家庭內(nèi)搶救治療(通常用苯二氮類(lèi)藥物),如果癲癇持續(xù)存在,應(yīng)盡快到醫(yī)院行進(jìn)一步治療。
綜上所述,Dravet綜合征病兒起病年齡早,多數(shù)在1歲內(nèi)以無(wú)熱局灶性發(fā)作或復(fù)雜性熱性驚厥起病,1歲前多出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài),對(duì)熱敏感;起病早期腦電圖及顱腦MRI多正常;起病前發(fā)育均正常,起病后可有輕中度的發(fā)育落后。當(dāng)臨床遇到此類(lèi)病兒時(shí),應(yīng)高度懷疑Dravet綜合征的可能,盡早進(jìn)行SCN1A基因點(diǎn)突變及MLPA篩查,避免誤診、誤治,早診斷、早治療可以有效改善預(yù)后。當(dāng)Dravet綜合征病兒腦電圖由正常轉(zhuǎn)為異常放電時(shí),應(yīng)根據(jù)臨床發(fā)作調(diào)整藥物,而不是單純依據(jù)視頻腦電圖結(jié)果的變化,避免臨床過(guò)度治療。