中醫(yī)藥從脾論治強直性脊柱炎療效的系統(tǒng)評價與Meta分析

黃旦 劉健 萬磊

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價從脾論治對強直性脊柱炎患者療效的影響。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Clinical Trials等數據庫發(fā)表的從脾論治強直性脊柱炎的隨機對照試驗，檢索時間為數據庫建立至2020年10月，并采用Review Manager 5.2軟件進行Meta分析。結果：共納入18篇文獻，共1154例患者，治療組593例，對照組561例。Meta分析結果顯示，治療組在ASAS20（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1）、Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（SMD = -1.04，95%CI = [-1.44，-0.65]，P < 0.000 01）、Bath強直性脊柱炎功能指數（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01）、紅細胞沉降率（MD = -4.32，95%CI = [-4.92，-3.72]，P < 0.000 01）、C反應蛋白（SMD = -0.93，95%CI = [-1.07，-0.80]，P < 0.000 01）方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義;治療組不良反應發(fā)生率低于對照組（SMD = 0.34，95%CI = [0.21，0.56]，P < 0.000 1），差異有統(tǒng)計學意義。結論：中醫(yī)藥從脾論治強直性脊柱炎療效確切，能夠降低免疫炎癥反應，改善關節(jié)癥狀，提高患者生活質量。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎;從脾論治;隨機對照試驗;系統(tǒng)評價;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the effect of spleen-based treatment on ankylosing spondylitis.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang，VIP，CBM，PubMed，Embase，and Clinical Trials were searched for randomized controlled trials on the treatment of ankylosing spondylitis from spleen.The retrieval time was from the establishment of the databases to October 2020，and Meta-analysis was carried out by using the software Review Manager 5.2.Results：A total of 18 articles were included，including 1154 patients，593 in the treatment group and 561 in the control group.Meta-analysis results showed that the treatment group was better than the control group on the aspects of ASAS20（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1），Bath ankylosing spondylitis activity index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），Bath ankylosing spondylitis function index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），erythrocyte sedimentation rate（MD = -4.32，95%CI =[-4.92，-3.72]，P < 0.000 01），and C-reactive protein（SMD = -0.93，95%CI =[-1.07，-0.80]，P < 0.000 01），and the difference was statistically significant;The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group（SMD = 0.34，95%CI =[0.21，0.56]，P < 0.000 1），and the difference was statistically significant.Conclusion：TCM treatment of ankylosing spondylitis from the spleen has an exact curative effect，and can reduce the immune inflammatory reaction and improve patientst joint symptoms and life quality.

【Keywords】 ankylosing spondylitis;treatment from spleen;randomized controlled trial;systematic evaluation;Meta-analysis

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以破壞中軸脊柱關節(jié)且可影響關節(jié)外多系統(tǒng)的免疫炎性疾病，中后期會出現關節(jié)融合以致發(fā)生竹節(jié)樣改變，從而導致殘疾[1]。我國AS患病率約為0.3%，好發(fā)于25歲左右男性[2]。本病與免疫紊亂、炎癥反應、遺傳因子有關，但具體病因不詳。臨床上首選藥物治療[3]。AS病情反復，對藥物的安全性及持久性要求較高。中醫(yī)藥治療AS歷史悠久，療效顯著[4]，新安醫(yī)家治療AS積累了豐富的經驗，具有獨特的優(yōu)勢，著作宏豐[5]。AS從脾論治是新安醫(yī)家獨特的治療方法，以中醫(yī)“脾虛致痹”理論為指導，臨床療效確切[6]，但缺乏循證醫(yī)學評價。因此，本研究對中醫(yī)藥從脾論治AS的隨機對照試驗（RCT）進行系統(tǒng)評價，以評估中醫(yī)藥從脾論治對AS患者疾病活動、免疫炎癥指標的影響，為臨床應用中醫(yī)藥治療AS提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Clinical Trials等數據庫，檢索時間為數據庫建立至2020年10月。中文檢索詞為“中藥”“健脾”“強直性脊柱炎”“療效”“隨機對照”“隨機分配”等，英文檢索詞為“Chinese medicine”“ankylosing spodylitis（AS）”“herb”“capsule”“granule”“decoction”“random clinical trail”等。

1.2 納入標準 ①中文或英文RCT;②治療組以從脾論治為法;④結局指標：療效指標（ASAS20）[7]、Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI評分）[8]、Bath強直性脊柱炎功能指數（BASFI評分）[8]、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）等。

1.3 排除標準 ①重復發(fā)表，設計有問題及不能獲得全文的文獻;②處方中君藥不包含健脾類中藥或治療方法非健脾的文獻;③藥物干預時間少于

1個月的文獻。

1.4 數據提取 由2名研究人員使用預先制定的表格對數據進行提取，并由專人對結果進行核對。

1.5 文獻質量評價 由2名研究員按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中RCT質量評價方法對文獻質量進行評估[9]。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數差（MD）和標準化均數差（SMD），二分類變量采用風險比（RR），各效應量均提供其95%置信區(qū)間（95%CI）。異質性采用χ2檢驗，I2判斷異質性大小。若異質性檢驗結果P > 0.05，I2 < 50%，采用固定效應模型進行合并分析;若異質性檢驗結果P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析的檢驗水準為α = 0.05。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 檢索共獲得文獻2785篇，經篩選，最終納入18篇文獻[10-27]（包含1篇英文文獻），包括1154例患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征 見表1。

2.3 納入研究質量評價 12篇文獻[10，15-20，22-23，25-27]提及使用隨機數字表法;所有研究均未說明盲法、分配隱藏，均無選擇性結局報告，均沒有其他偏倚。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 2組患者ASAS20達標率比較 共有13篇文獻[10，12-15，17-19，21-23，25，27]報道了ASAS20達標率，共845例患者，其中治療組429例，對照組416例。各研究間存在異質性（P < 0.000 1，I2 = 70%），采用隨機效應模型進行分析。治療組ASAS20達標率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1）。說明健脾法治療AS在ASAS20達標率上優(yōu)于常規(guī)干預。見圖3。

2.4.2 2組患者BASDAI評分比較 共有15篇文獻[10-11，14-23，25-27]報道了BASDAI評分，共979例患者，其中治療組505例，對照組474例。各研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2 = 88%），采用隨機效應模型進行分析。治療組BASDAI評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -1.04，95%CI = [-1.44，-0.65]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者BASDAI評分上優(yōu)于常規(guī)干預。見圖4。

2.4.3 2組患者BASFI評分比較 共有15篇文獻[10-11，14-23，25-27]報道了BASFI評分，共979例患者，其中治療組505例，對照組474例。各研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2 = 86%），采用隨機效應模型進行分析。治療組BASFI評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者BASFI評分上優(yōu)于常規(guī)干預。見圖5。

2.4.4 2組患者ESR比較 共有16篇文獻[10-19，21-25，27]報道了ESR，共1025例患者，其中治療組519例，對照組506例。各研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用隨機效應模型進行分析。治療組ESR優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD = -4.32，95%CI = [-4.92，-3.72]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者ESR上優(yōu)于常規(guī)干預。見圖6。

2.4.5 2組患者CRP比較 共有16篇文獻[10-19，21-25，27]報道了CRP，共1025例患者，其中治療組519例，對照組506例。各研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2 = 79%），采用隨機效應模型進行分析。治療組CRP優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -0.93，95%CI = [-1.07，-0.80]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者CRP上優(yōu)于常規(guī)干預。見圖7。

2.4.6 2組患者不良反應發(fā)生率比較 共有9篇文獻[11-14，16，18-19，23，25]報道了不良反應發(fā)生率，共497例患者，治療組249例，對照組248例。各研究間不存在異質性（P = 0.44，I2 = 0%），采用固定效應模型進行分析。治療組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = 0.34，95%CI = [0.21，0.56]，P < 0.000 1）。說明健脾法治療AS不良反應發(fā)生率較低。見圖8。

2.5 發(fā)表性偏倚 對納入文獻進行漏斗圖分析，從繪制結果可以看出，圖形不完全對稱，說明存在一定的發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討 論

AS發(fā)病與免疫炎癥反應有關[28]。炎癥累積性爆發(fā)，誘發(fā)“炎癥風暴”，是導致AS脊柱關節(jié)痛的主要因素。白細胞介素-1β（IL-1β）作為重要致炎因子，在AS關節(jié)破壞進展中發(fā)揮重要作用。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為促炎因子和免疫調節(jié)因子，在免疫和炎癥反應中扮演著關鍵調控作用，研究提示，AS患者血清IL-1β、TNF-α水平明顯升高[29]。目前藥物治療旨在控制癥狀，延緩病情，然而某些AS患者用藥后會產生不同程度的不良反應。替代療法和補充療法在AS治療中的互補效應也得到了證實，中醫(yī)藥被認為是一個強有力的選擇。

結合辨證論治理論，中醫(yī)藥與西藥聯合使用，從而有效地規(guī)避了中藥及西藥自身的局限性，這樣既能夠增加藥物療效，降低致殘率，改善生活質量，還能夠減少西藥的用量和不良反應。脾在體合肉、主四肢，脾失健運，氣血生化不足，營衛(wèi)虧虛，正氣衛(wèi)外不固，風、寒、濕、熱等邪易侵襲而發(fā)病。脾虛作為內虛的重要環(huán)節(jié)，在AS的發(fā)病中起著關鍵性的作用，脾虛引起的運化障礙，導致痰瘀互結，流注肌肉關節(jié)，誘發(fā)脊背疼痛、強直[30]。從脾論治能夠顯著改善患者脾虛癥狀、中醫(yī)證候積分、關節(jié)癥狀及疾病活動度，顯著升高血清骨鈣素，降低抗酒石酸酸性磷酸酶，維持骨代謝平衡[31];能提高AS患者外周血B、T淋巴細胞衰減因子表達，負性調節(jié)B細胞的激活與增殖，降低異常免疫反應和氧化應激損傷，從而有效減輕關節(jié)僵痛癥狀[32];從脾論治通過調控miR-155，抑制核轉錄因子-κB通路活化，糾正凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，改善患者的血瘀狀態(tài)[19];從脾論治通過抑制SDF-1/CXCR4-VEGFA通路，抑制血小板活化及炎癥反應[33]。

根據文獻分析，從脾論治AS使用率較高的中藥有黃芪、薏苡仁、茯苓等。風寒濕阻者，加用威靈仙、桂枝、淫羊藿等;濕熱瘀滯者，加用黃芩、梔子、桃仁等。諸藥配伍，可達健脾化濕、活血通絡之效。脾虛運化失調，致氣血虧虛，機體免疫功能下降，抑炎細胞因子下調，脾虛致濕熱瘀互結，促炎細胞因子上調?；诒狙芯堪l(fā)現，中醫(yī)藥從脾論治在改善AS患者關節(jié)癥狀、功能活動的同時，能夠明顯降低致炎細胞因子，減輕免疫炎癥反應，這與AS病程中脾虛正氣虧虛，內外合邪，正虛邪實理論相符。本次納入研究中有單純使用健脾化濕通絡法治療，療效優(yōu)于SASP，且不良反應較小。

本研究通過對符合標準的18篇文獻研究結果進行分析，部分研究方法學質量評價偏低。主要表現在：①缺乏大樣本多中心的隨機雙盲雙模擬的臨床對照研究;②結局評價指標類型繁多，未采用學界公認的、統(tǒng)一的標準;③分析過程中存在一定的偏倚，諸如治療方法、時間、數據獲取方法等因素均可導致療效變化，但總體療效較為明顯。綜上所述，當前證據表明，中醫(yī)從脾論治對AS的療效和安全性均較高，能減輕免疫炎癥反應，改善關節(jié)癥狀，提高患者生活質量。

參考文獻

[1] PROFT F，PODDUBNYY D.Ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis：recent insights and impact of new classification criteria[J].Ther Adv Musculoskelet Dis，2018，10（6）：129-139.

[2] MACHADO P，LANDEW? R，BRAUN J，et al.A stratified model for health outcomes in ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis，2018，70（10）：1758-1764.

[3] BERGMAN M，LUNDHOLM A.Managing morbidity and treatment-related toxicity in patients with ankylosing spondylitis[J].Rheumatology（Oxford），2018，57（3）：419-428.

[4] 焦樹德.“大僂”芻議[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2000，7（6）：1-3.

[5] 程軍，萬磊，劉健，等.新安醫(yī)學治療強直性脊柱炎經驗探源[J].風濕病與關節(jié)炎，2019，8（9）：58-59，73.

[6] 黃旦，劉健，萬磊，等.從脾治痹探討[J].風濕病與關節(jié)炎，2021，10（1）：46-50.

[7] ZOCHLING J，BRAUN J.Assessment of ankylosing spondylitis[J].Clin Exp Rheumatol，2005，23（5 Suppl 39）：S133-S141.

[8] GARRETT S，JENKINSON T，KENNEDY LG，et al.A new approach to defining diseasestatus in ankylosing spondylitis：the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index[J].J Rheumatol，1994，21（12）：2286-2291.

[9] HIGGINS JPT，GREEN S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions（version 5.1.0）.The Cochrane Collaboration，2011.Available at：http：//www.cochrane-handbook.org.

[10] 汪四海，劉健，張金山，等.中醫(yī)健脾單元療法治療強直性脊柱炎臨床觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：401-404.

[11] 高傳方.白術升麻湯加減治療強直性脊柱炎的臨床觀察[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學，2011.

[12] 黃傳兵，諶曦，汪元，等.新風膠囊聯合來氟米特治療強直性脊柱炎臨床研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：405-406.

[13] 王曉靜，張英飛，樊國亮.痹祺膠囊聯合柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎的臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（9）：2492-2493.

[14] 傅強，郭小明，辛景義.雷公藤多苷片聯合痹祺膠囊治療強直性脊柱炎20例臨床觀察[J].湖南中醫(yī)雜志，2014，30（8）：88-89，106.

[15] LIU J，QI YJ，ZHENG L，et al.Xinfeng capsule improves pulmonary function in ankylosing spondylitis patients via NF-κB-iNOS-NO signaling pathway[J].J Tradit Chin Med，2014，34（6）：657-665.

[16] 王桂珍，劉健，曹云祥，等.新風膠囊聯合中藥熏蒸治療強直性脊柱炎臨床觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26（6）：581-583.

[17] 李公明.健脾祛濕解毒湯治療強直性脊柱炎膝關節(jié)腫脹臨床研究[D].濟南：山東中醫(yī)藥大學，2015.

[18] 齊亞軍.基于NF-κB-iNOS-NO信號通路探討中藥新風膠囊改善AS患者心肺功能的機制[D].合肥：安徽中醫(yī)藥大學，2014.

[19] 方利，劉健，萬磊，等.新風膠囊通過抑制miR-155/NF-κB信號通路改善強直性脊柱炎活動期患者高凝狀態(tài)[J].細胞與分子免疫學雜志，2016，32（8）：1094-1098，1104.

[20] 葉文芳，劉健，萬磊，等.新風膠囊對強直性脊柱炎患者療效及血清免疫球蛋白亞型、外周血淋巴細胞自噬的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2016，36（3）：310-316.

[21] 劉燊仡.痹祺膠囊治療強直性脊柱炎臨床療效觀察[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（7）：2855-2856.

[22] 張皖東，萬磊，孫玥，等.五味溫通除痹膠囊聯合中藥熏蒸對AS患者外周血CD4+CD25+CD127low/-Treg表達的影響[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2016，22（3）：386-390.

[23] 張帆.基于T-bet/GATA-3/miRNA29探討黃芩清熱除痹膠囊聯合消瘀接骨散調節(jié)強直性脊柱炎活動期患者Th1/Th2機制[D].合肥：安徽中醫(yī)藥大學，2017.

[24] 劉奕，陳博燊，曾巧.健脾活血祛痹方對強直性脊柱炎患者骨代謝及血清炎性因子的影響[J].中醫(yī)藥導報，2018，24（2）：96-98.

[25] 李欣玲，吳金玉，蔣君艷，等.健脾除痹湯聯合沙利度胺治療強直性脊柱炎的臨床研究[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2018，38（6）：706-710.

[26] 馮宗賢，李杰，鄭曉玲，等.健脾活血補腎湯對強直性脊柱炎伴骨質疏松患者骨代謝及血清SPARC表達的影響[J].新中醫(yī)，2019，51（2）：159-162.

[27] 黃旦，劉健，萬磊，等.黃芩清熱除痹膠囊對強直性脊柱炎患者療效及氧化應激的影響[J].中國免疫學雜志，2019，35（12）：1448-1452.

[28] 黃旦，劉健，縱瑞凱，等.黃芩清熱除痹膠囊激活PPARγ介導AMPK/FOXO3a信號通路改善強直性脊柱炎患者氧化應激[J].中國中藥雜志，2020，45（2）：451-456.

[29] 黃建華，黃建武，黃影.VEGF、TNF-α在早期強直性脊柱炎患者中的表達意義[J].風濕病與關節(jié)炎，2012，1（1）：34-35.

[30] 熊根飛，萬磊，劉健，等.強直性脊柱炎從脾論治的理論、臨床和實驗研究探析[J].風濕病與關節(jié)炎，2019，8（10）：52-53，67.

[31] 汪四海，劉健，楊佳，等.中醫(yī)健脾單元療法對強直性脊柱炎患者的療效及對血清骨鈣素、抗酒石酸酸性磷酸酶的影響[J].中國臨床保健雜志，2012，15（5）：472-474.

[32] 齊亞軍，劉健，鄭力，等.基于B、T淋巴細胞衰減因子及氧化應激探討新風膠囊治療強直性脊柱炎的作用機制[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2015，35（1）：25-32.

[33] 方妍妍，劉健，萬磊，等.新風膠囊含藥血清通過抑制VEGFA/SDF-1/CXCR4通路緩解強直性脊柱炎患者血小板活化的機制[J].免疫學雜志，2019，35（8）：691-696.

收稿日期：2021-04-15;修回日期：2021-05-19