中醫(yī)藥治療強直性脊柱炎的機理研究及展望

楊小芳 秦曉光

【摘 要】 對近年來文獻中有關(guān)中醫(yī)藥治療強直性脊柱炎的機理進行系統(tǒng)回顧及總結(jié)，從中醫(yī)辨證論治到臨床方藥，體現(xiàn)了中醫(yī)整體調(diào)節(jié)的作用特點，方藥以補肝腎、強筋骨，祛風除濕、活血止痛為主，作用機制多以調(diào)節(jié)免疫功能、炎性因子、腸道菌群等為主，通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥不僅能有效緩解強直性脊柱炎的臨床癥狀，而且可以調(diào)節(jié)相關(guān)生物學指標。

【關(guān)鍵詞】 強直性脊柱炎;中醫(yī)藥;免疫功能;炎性因子;腸道菌群;機理;綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是免疫介導的疾病，其特征是中軸骨骼、周圍關(guān)節(jié)和肌腱發(fā)炎，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強直的慢性炎性疾病。本病與遺傳、感染等多種因素相關(guān)，好發(fā)于青年人，我國發(fā)病率約為0.3%，發(fā)病高峰年齡16～30歲，男女比例為2∶1～3∶1[1]。

研究顯示，TLR7基因遺傳的數(shù)量是男性易患AS的標志，但在女性中起保護作用[2]。RUAN等[3]發(fā)現(xiàn)，白細胞介素（IL）-12B（rs6871626）和IL-6R（rs4129267）的遺傳多態(tài)性與AS的風險增加相關(guān)，與性別無關(guān)，也可作為診斷和預(yù)后的生物標志物。人類白細胞抗原-B27（HLA-B27）是一種已知的遺傳標記，存在于90%～95%的AS患者中[4]。目前西醫(yī)以非甾體抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑等治療，雖有一定療效，但長期使用不良反應(yīng)大。因此，探究細胞因子在AS發(fā)病中的作用，意義深遠[5]。近年來，中醫(yī)藥治療AS取得了較好療效，現(xiàn)將有關(guān)文獻綜述如下。

1 病因病機

AS屬中醫(yī)學“腰痛”“骨痹”“腎痹”等范疇[6]，如《素問·生氣通天論篇第三》曰：“陽氣者，精則養(yǎng)神……開闔不得，寒氣從之，乃生大僂?！薄栋Y因脈治》說：“善脹，腰痛，遺精……骨痿不能起，此腎痹之癥也?！薄侗孀C錄》說：“下元虛寒，復感寒濕……人以為此腎痹也?！敝嗅t(yī)學認為，本病是由于腎虛無火，下元虛寒，又復感外邪，寒氣直入腎宮，內(nèi)外合邪而成。陳湘君[7]認為，本病是由于先天腎陽不足，外感寒邪而致。路志正[8]認為，本病病位在筋骨，氣血不足，筋脈失于溫煦，加之寒濕侵襲，痹阻筋骨，遂致發(fā)病。劉健[9]認為，AS的根本病因在于脾腎虧虛;脾主運化，化生氣血，腎主藏精，是生命之本原，兩者互相影響。吳生元[10]認為，內(nèi)因是肝腎不足，氣血虧虛，外因為風寒濕邪侵襲，內(nèi)外相合而成。綜上所述，本病的主要病機為肝腎氣血不足，又感風寒濕邪乘虛侵襲，本虛無力抗邪外出而致。

2 中醫(yī)藥治療AS的機理

2.1 調(diào)節(jié)免疫功能 AS具有自身免疫特征，多種抗體與細胞免疫改變出現(xiàn)于AS患者機體中。邱聯(lián)群等[11]應(yīng)用補腎活血法治療50例AS患者，結(jié)果表明，在有效緩解臨床癥狀的同時，能夠改善紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等實驗室指標。蔡黃洋[12]觀察陽和湯加減治療寒濕痹阻證AS患者，發(fā)現(xiàn)陽和湯在改善脊柱功能，減輕炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等方面也有一定功效。劉波等[13]將64例AS患者分別采用獨活寄生湯聯(lián)合中藥熏蒸與柳氮磺吡啶腸溶片治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯聯(lián)合中藥熏蒸可降低免疫活性細胞分泌的細胞因子。應(yīng)泳麗等[14]通過分析AS患者體內(nèi)的髓源抑制細胞（MDSCs）頻率及調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）水平，并與健康對照組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MDSCs在AS組的百分比顯著升高，Treg表達水平顯著高于對照組，并發(fā)現(xiàn)MDSCs通過分泌抑制性因子、發(fā)生接觸性抑制及誘導產(chǎn)生抑制性細胞等方式發(fā)揮免疫抑制作用。MDSCs是人體內(nèi)重要的抑制性細胞[15]，是導致AS發(fā)病的主要因素。常志遂等[16]觀察風濕安沖劑對大鼠膠原誘導性關(guān)節(jié)炎免疫功能的影響，結(jié)果表明，風濕安沖劑能夠減輕或抑制滑膜組織炎癥，降低IL-6水平，抑制免疫亢進。其中，由淋巴細胞和單核細胞產(chǎn)生的IL-2是調(diào)節(jié)免疫功能的一種重要因子，可以活化T細胞，其水平的高低可以反映機體的免疫功能[17]。IL-6是一種疲勞誘導因子，可誘導B細胞的分化，影響機體的進食、睡眠，誘導產(chǎn)生抑郁和肌痛等一系列癥狀。該因子由腫瘤壞死因子-α（TNF-α）產(chǎn)生，可激活免疫系統(tǒng)，其水平與免疫功能呈負相關(guān)[18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，很多中藥治療本病作用集中，效果顯著[19-20]。諸如黃芪、人參、枸杞子、女貞子、茯苓、靈芝等補氣益精之品，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，使病情趨于穩(wěn)定;此類中藥能夠調(diào)節(jié)免疫，提高自然殺傷細胞、間變性淋巴瘤激酶細胞等免疫細胞活性，增加AS患者抗病機能[21-22]。

2.2 影響炎性因子 IL-17通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化因子受體（RANK）的受體激活劑促進破骨細胞生成[23]。與此同時，它與TNF-α協(xié)同通過抑制Wnt骨通路的Dickkopf相關(guān)蛋白1（Dkk1）的表達抑制骨形成[24]。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號是成骨作用的調(diào)節(jié)劑，其高水平促進成骨細胞的形成并減少破骨細胞的生成[25]。與TNF-α相比，IL-17具有雙重作用，因為它不僅可以通過與TNF-α互補作用促進骨破壞[26]，還可以促進炎癥部位或機械應(yīng)力下的骨形成[27]。潘彩彬等[28]運用獨活寄生湯加味治療寒濕痹阻型AS患者39例，結(jié)果顯示，獨活寄生湯改善AS患者病情及脊柱活動功能的機制為：一方面可抑制機體炎癥反應(yīng)，減少致炎因子合成或釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛和改善晨僵的作用;另一方面，可通過擴張血管、改善微循環(huán)，使脊背活動功能得以改善。王會龍[29]探究雷公藤多甙對AS患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）和IL-6水平的影響，得出結(jié)論，雷公藤多甙能降低患者血清MMP-3和IL-6水平，這可能是其發(fā)揮臨床療效的機制。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，黃柏、防風、茯苓對AS大鼠細胞都有明顯的抗炎作用，其提取物對炎性物質(zhì)有著良好的抑制作用[30]。王小亮等[31]采用改良督灸療法配合鮮藥濕敷對AS患者進行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，改良督灸結(jié)合藥物治療對關(guān)節(jié)功能活動性指標及CRP、ESR均明顯優(yōu)于治療前，并證實督灸治療能夠參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)以及改善疼痛癥狀[32];另有研究發(fā)現(xiàn)，針刺通過刺激體表穴位、激發(fā)體內(nèi)經(jīng)氣，可調(diào)和陰陽氣血，改善臟腑功能。此外，亦具有安全有效、操作方便等優(yōu)點?，F(xiàn)代研究表明，針刺主要通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，激活中樞調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)各器官的功能[33]。溫針灸基于中醫(yī)理論，以針刺為主，并借助熱力實施針灸治療[34]，可溫通經(jīng)脈、行氣活血，兩者聯(lián)合可提高免疫力，減少炎癥反應(yīng)，加快血液循環(huán)，松解粘連軟組織[35]。針刀通過松解脊柱兩側(cè)病變處的肌肉與韌帶，可使鈣化的關(guān)節(jié)囊破壞、局部僵硬的軟組織減壓，促進軟組織功能恢復;且能改善局部血液循環(huán)、消散局部贅生物，加快炎癥吸收，實現(xiàn)抗炎鎮(zhèn)痛、改善關(guān)節(jié)活動功能的目的[36]。研究發(fā)現(xiàn)，AS慢性炎癥與IL-1、IL-6、IL-12等及其相關(guān)的炎癥信號通路，如IL-23/IL-17炎癥軸相關(guān)[37]，受骨代謝相關(guān)細胞因子、趨化因子、TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子等多種細胞因子的影響[38]。而針刀治療可明顯降低炎癥相關(guān)因子，如P物質(zhì)、IL-6、IL-2和TNF-α等[39]。綜上，無論是中藥還是針刺、針刀都通過不同的機制抑制相關(guān)炎癥因子，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛等作用。

2.3 調(diào)節(jié)AS患者腸道菌群 MART?NEZ等[40]研究表明，感染與脊柱關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)。HLA-B27陽性患者的感染率較高，腸道是最常見的受累部位。肺炎克雷伯菌在本病的發(fā)病機制中起很大作用。EBRINGER等[41]證明，當疾病處于活躍的炎癥狀態(tài)時，AS與肺炎克雷伯菌的糞便密切相關(guān)。在一項類似的研究中，發(fā)現(xiàn)糞便中肺炎克雷伯氏菌的存在與HLA-B27陽性患者的外周滑膜炎顯著相關(guān)[42]。此外，有研究表明，肺炎克雷伯菌抗體與軸向型AS患者的腸道炎癥密切相關(guān)[43]。葉雪英等[44]應(yīng)用逐經(jīng)督脈灸療法治療腎虛督寒型AS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后AS患者的糞便微生物硫酸鹽還原菌、自體桿菌和類桿菌數(shù)量顯著降低;阮小風[45]應(yīng)用風痹方聯(lián)合西藥治療濕熱痹阻型AS患者，可有效降低活動期AS患者血清IL-23、IL-17水平。有證據(jù)表明，細胞因子的分泌模式影響AS的發(fā)病機制和腸道免疫。研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁、蒼術(shù)等運脾化濕中藥可顯著改善AS患者的腸道菌群[46-48]。綜上所述，中藥可調(diào)節(jié)AS患者腸道微生物群。

3 小 結(jié)

綜上，隨著對AS的了解越來越多，揭示其復雜性也越來越大，如強直顆粒對AS患者有很好的鎮(zhèn)痛作用[49]，但對于鎮(zhèn)痛的作用機理尚不明確;因此，需要在運用傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療AS患者時，更多地了解其中的作用機理和藥理作用，而目前中醫(yī)藥治療本病主要存在以下兩個方面問題：①中醫(yī)藥對AS的研究，無論是臨床研究還是實驗研究都局限于免疫調(diào)節(jié)與抗炎等方面，沒有更新的研究方向和突破點，使得中醫(yī)藥治療AS的范圍很局限。②臨床中采用各種方藥治療AS，無統(tǒng)一用藥標準，很難證明具體哪些藥物在發(fā)揮作用，以及具體的作用機制并不明確。因此，今后需加大對AS動物模型的研究，創(chuàng)造出合適的模型，更好地開展動物實驗;更多地挖掘中醫(yī)藥治療AS可能存在的作用機理，更好地應(yīng)用于臨床。

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收稿日期：2021-05-19;修回日期：2021-06-23