白介素-1家族成員在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

其其日力格 小芳 包納日斯

【摘要】白介素-1（IL-1）家族細(xì)胞因子及其受體在先天性免疫和部分適應(yīng)性免疫中具有重要作用。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)IL-1家族成員參與了痛風(fēng)發(fā)作的發(fā)病機(jī)理。其中IL-1α和IL-1β在痛風(fēng)發(fā)作的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用。

【關(guān)鍵詞】白介素-1;細(xì)胞因子;先天性免疫;適應(yīng)性免疫;痛風(fēng)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是單鈉尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)旁組織而導(dǎo)致的局部炎癥并引起組織損傷的一組臨床綜合征，患者發(fā)病與嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。

1.IL-1家族概述

IL-1是具有多種功能的免疫調(diào)節(jié)因子，在自發(fā)性炎癥、自身免疫和感染性疾病中發(fā)揮主要作用。IL -1家由IL-1α、IL-1β、IL-1Rα、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Rα、IL-37 和 IL-38 11名成員組成。這些調(diào)節(jié)因子是主要的促炎癥和抗炎癥因子，在幾乎所有炎癥中通過和IL-1受體相互影響而發(fā)揮作用。他們也參與了固有免疫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的分化和功能，在急性相反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

2.痛風(fēng)中的IL-1家庭成員

2.1 IL-1α

IL-1α在組織中起局部介導(dǎo)的作用。它具有作為轉(zhuǎn)錄因子的功能，并通過與IL-1R1結(jié)合而引起炎癥。在痛風(fēng)中，發(fā)現(xiàn)MSU晶體誘導(dǎo)的IL-1α分泌與炎癥小體和鈣離子有關(guān)。此外，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的細(xì)胞死亡促進(jìn)痛風(fēng)發(fā)作及L-1α的釋放。在小鼠中，MSU晶體可誘導(dǎo)腹膜巨噬細(xì)胞和關(guān)節(jié)組織中IL-1α的分泌。與痛風(fēng)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-1α與IL-1β一樣，在痛風(fēng)發(fā)作的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用。在無菌性炎癥中，IL-1α通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞招募而引發(fā)炎癥，而IL-1β促進(jìn)巨噬細(xì)胞的招募和保留，有利于炎癥反應(yīng)的傳播。然而，IL-1α在痛風(fēng)發(fā)病過程中發(fā)揮何種作用，需要人類進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 IL-1β

IL-1β是無菌炎性、自身免疫、傳染性和退化性疾病的主要致病介質(zhì)。研究表明，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉積的MSU能夠激活NALP3炎癥體，促進(jìn)IL-1β的成熟及分泌，最終導(dǎo)致痛風(fēng)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生及進(jìn)展。研究指出痛風(fēng)若急性發(fā)作，受IL-1β的影響，促炎細(xì)胞因子大量釋放，其可以作為痛風(fēng)炎癥的判定指標(biāo)。痛風(fēng)患者外周血IL-1β RNA以及血清IL-1β表達(dá)水平更高，尤其是急性期，患者血清IL-1β濃度與ESR等緊密關(guān)聯(lián)，IL-1β與炎癥程度關(guān)系密切。IL-1β在痛風(fēng)發(fā)作的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用。

2.3 IL-1Ra

在家兔實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，痛風(fēng)發(fā)作時(shí)內(nèi)源性IL-1Ra的產(chǎn)生在9小時(shí)達(dá)到峰值，這發(fā)生在IL-1β和IL-8的第一個(gè)峰值之后。這表明了IL-1Ra在平衡MSU晶體誘導(dǎo)炎癥中的作用。與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，急性痛風(fēng)患者的滑液中IL-1Ra的水平顯著升高，認(rèn)為這與急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的自發(fā)消退有關(guān)。在循環(huán)中，IL-1Ra與血清尿酸水平呈正相關(guān)。然而，相關(guān)研究顯示，IL-1Ra在痛風(fēng)中表達(dá)下調(diào)。MSU晶體導(dǎo)致IL-1Ra與總IL-1的比例急劇降低，導(dǎo)致促炎性失衡。這些研究表明，IL-1Ra不足以補(bǔ)償痛風(fēng)誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子。因此，恢復(fù)IL-1Ra表達(dá)水平成為潛在的治療靶點(diǎn)。

2.4 IL-18

IL-18是促炎細(xì)胞因子，MSU晶體作為一種內(nèi)源性信號誘導(dǎo)活化NLRP3炎性小體信號通路，促進(jìn)IL-18的分泌與釋放，IL-18促進(jìn)TNF-γ、IL-2、IL-12的釋放，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的浸潤和聚集，而中性粒細(xì)胞的入侵和活化是痛風(fēng)急性炎癥的重要環(huán)節(jié)。有研究表明，IL-18在痛風(fēng)患者外周血清水平明顯增高。與其他類型的關(guān)節(jié)炎相比，在滑膜液中，晶體誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎中IL-18的水平最高。令人驚訝的是，注射到皮下氣囊中的MSU晶體在缺乏IL-18的小鼠和野生型小鼠中均促進(jìn)了中性粒細(xì)胞和細(xì)胞因子的積累，兩者之間無顯著差異。同時(shí)，在腹膜炎模型中，IL-18R缺陷型小鼠對MSU晶體的炎癥反應(yīng)并未降低。這些結(jié)果表明，盡管痛風(fēng)中的IL-18升高，但它并沒有實(shí)質(zhì)性地促進(jìn)急性炎癥。然而，由于IL-18與心血管疾病有關(guān)，它可能有助于痛風(fēng)患者并發(fā)疾病。

2.5 IL-33

據(jù)報(bào)道，IL-33具有促炎作用。研究顯示，痛風(fēng)患者的血清IL-33水平顯著高于健康對照組。特別是在沒有腎臟損傷的患者中IL-33水平更高，其加重了急性腎損傷，而IL-33與痛風(fēng)患者的腎損傷生物標(biāo)志物（如CRE和尿素）呈負(fù)相關(guān)。在MSU晶體誘發(fā)的腹膜炎模型中，外源性給予IL-33可導(dǎo)致IL-1β，IL-6和中性粒細(xì)胞的釋放減少，而抗炎細(xì)胞因子IL-10則增加。尿酸鹽也與IL-33相關(guān)。在非透析慢性腎臟病患者中，血清尿酸水平與IL-33和sIL-1R4蛋白水平相關(guān)。因此，痛風(fēng)中尿酸鹽和IL-33之間的關(guān)系需要進(jìn)一步的探。

2.6 IL-36α，β，γ和IL-36Ra

IL-36亞家族主要存在于皮膚中。IL-36驅(qū)動(dòng)皮膚和關(guān)節(jié)炎癥，其作用主要在銀屑病，牛皮癬關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中研究。迄今為止，尚無研究探討痛風(fēng)中IL-36α，β和γ或IL-36Ra的作用。

2.7 IL-37

IL-37是一種抗炎細(xì)胞因子。Liu等發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，痛風(fēng)患者的IL-37表達(dá)水平更高，與非急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者相比，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的IL-37表達(dá)水平較高。并且研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予不同劑量的MSU刺激PBMCs時(shí)，IL-37蛋白及其mRNA表達(dá)均增加，表明MSU可直接刺激IL-37的產(chǎn)生。在小鼠痛風(fēng)模型中，重組IL-37通過下調(diào)炎癥細(xì)胞因子，能減少中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的聚集，抑制炎癥反應(yīng)。另外，研究發(fā)現(xiàn)，與其他痛風(fēng)患者相比，痛風(fēng)石患者的血清IL-37水平更高，并且發(fā)現(xiàn)IL-37與CRP和尿酸鹽呈正相關(guān)。在體外，經(jīng)MSU晶體處理的THP-1細(xì)胞中的IL-37的表達(dá)抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放，而這些細(xì)胞因子的豐度隨著內(nèi)源性IL-37的沉默而增加。在體內(nèi)，重組IL-37抑制MSU晶體誘導(dǎo)的小鼠腹膜炎和關(guān)節(jié)炎。綜上所述，IL-37在痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理中起抗炎細(xì)胞因子的作用，而重組IL-37具有治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療潛力。

2.8 IL-38

IL-38是一種抗炎細(xì)胞因子。IL-38的作用與IL-36Ra類似，并且其已在強(qiáng)直性脊柱炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬中進(jìn)行了研究。但I(xiàn)L-38在痛風(fēng)中的作用尚未得到廣泛研究。與健康對照組相比，痛風(fēng)患者的血漿IL-38水平升高，但不如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的水平高。在小鼠中，重組IL-38顯著抑制MSU晶體誘導(dǎo)的膝關(guān)節(jié)炎，并降低滑膜中IL-1β，IL-6和KC的水平，表明重組IL-38在痛風(fēng)發(fā)作中具有治療潛力。

3.小結(jié)

綜上所述，IL-1α與IL-1β一樣，在痛風(fēng)發(fā)作的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用。IL-18盡管在痛風(fēng)患者中升高，但不會(huì)在痛風(fēng)小鼠模型中引起MSU晶體誘導(dǎo)的炎癥，可能與痛風(fēng)患者的心血管疾病的后續(xù)發(fā)展有關(guān)。炎性細(xì)胞因子IL-36在痛風(fēng)中的作用尚不清楚。相反，IL-1Ra，IL-33，IL-37和IL-38抑制MSU晶體引起的炎癥，因此具有治療痛風(fēng)發(fā)作的治療潛力?？傊谕达L(fēng)發(fā)作中多個(gè)IL-1家族成員具有重要作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Richette P，Bardin T.Gout[J].Lancet，2010，375（9711） ：318-3

[2]Garlanda C， Dinarello C A， Mantovani A. The interleukin-1 fami ly：back to the future[J]. 2013 ，39 （ 6 ） ： 1003 - 1 8

[3]P. Rider， Y. Carmi， O. Guttman， et al. IL-1α and IL-1β recruit different myeloid cells and promote different stages of sterile inflammation[J]. Immunol， 187 （2011）， p. 4835

[4]J. Wang， G. Chen， L. Lu， et al. Sirt1 inhibits gouty arthritis via activating PPARgamma[J]. Clin Rheumatol， 38 （2019）， pp. 3235-3242

[5]Mitroulis I， Kambas K， Ritis K. Neutrophils， IL-1β， and gout： is there a link？[J]. Semin Immunopathol， 2013，35（4）：501-512.

[6]李雪琴，青玉鳳，張全波，等.原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者白介素-1β的變化及臨床意義[J].中華全科醫(yī)師雜志，2015，14（1）：29-31.

[7]C. Ruggiero， A. Cherubini， A. Ble， et al. Uric acid and inflammatory markers[J]. Eur Heart J， 27 （2006）， pp. 1174-1181

[8]C.J. Roberge， R. de Medicis， J.M. Dayer， et al. Crystal-induced neutrophil activation. V. Differential production of biologically active IL-1 and IL-1 receptor antagonist[J]. Immunol， 152 （1994）， pp. 5485-5494

[9]武東，趙金霞，孫琳，等.痛風(fēng)炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2014，18（2）：128-130.

[10]C.-N. Son， S.-Y. Bang， J.H. Kim， et al. Caspase-1 level in synovial fluid is high in patients with spondyloarthropathy but not in patients with gout[J]. Korean Med Sci， 28 （2013）， pp. 1289-1292

[11]C.J. Chen， Y. Shi， A. Hearn， et al. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals [J].Clin Invest， 116 （2006）， pp. 2262-2271

[12]Lihua Duan， Yan Huang， Qun Su， et al.Potential of IL-33 for Preventing the Kidney Injury via Regulating the Lipid Metabolism in Gout Patients[J]. Journal of Diabetes Research， 2016

[13]O. Gungor， H.U. Unal， A. Guclu， et al. IL-33 and ST2 levels in chronic kidney disease： associations with inflammation， vascular abnormalities， cardiovascular events， and survival[J]. PLoS One， 12 （2017）， p. e0178939

[14]Liu L， Xue Y， Zhu YF， et al. Interleukin 37 limits monosodium urate crystal-induced innate immune responses in human and murine models of gout [J] Arthritis Res Ther，2016， 18 （1）： 268

[15]X. Hong， L. Ding， Q. Huang， et al. AB0084 elevated levels of il-37 are associated with tophus and suppressed the production of inflammatory cytokines in patients with gout[J]. Ann Rheum Dis， 77 （2018）， p. 1239

[16]V. Kluck， R.C. van Deuren， G. Cavalli， et al. Rare genetic variants in interleukin-37 link this anti-inflammatory cytokine to the pathogenesis and treatment of gout[J]. Ann Rheum Dis， 79 （2020）， pp. 536-544

[17]W.D. Xu， L.C. Su， C.S. He， et al. Plasma interleukin-38 in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol， 65 （2018）， pp. 1-7

[18]D.M. De Graaf， F.L. Van de Veerdonk， E.Z. Eisenmesser， et al. OP0170 Human il-38 reduces joint inflammation in a mouse model of gouty arthritis[J]. Ann Rheum Dis， 77 （2018）， p. 135