一點紅致肝竇阻塞綜合征1例并文獻復習

鄧澤平 楊茜 覃鳳燕 蘇思標

患者，女，44歲，因“腹脹10 d”于2019年12月27日收住廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡病區(qū)。

患者于2019年12月6日午餐后無明顯誘因下出現(xiàn)腹脹，呈持續(xù)性，伴疼痛、噯氣，無發(fā)熱、惡心、嘔吐等不適。當?shù)蒯t(yī)院上腹部超聲未見明顯異常，腹部CT提示腹水，予護胃等對癥處理，癥狀未見明顯緩解。既往否認有肝病、肺結核病史，否認飲酒史、家族史。3周前患者自覺尿色黃，自行服用一點紅，訴將一點紅根葉(約100 g/d)水煮，冷卻后飲入，每日約1 500 mL。隨后體質(zhì)量逐漸增加約4 kg。體格檢查提示肝大，右葉肋下4 cm可觸及，無壓痛、反跳痛，無脾大，腹壁靜脈無曲張，雙下肢輕度凹陷性水腫。實驗室檢查：血紅蛋白、白細胞、血小板均正常，總蛋白51.5 g/L及白蛋白29.6 g/L輕度降低，其他肝功能提示總膽紅素41.6 μmol/L、直接膽紅素11.8 μmol/L、天冬氨酸轉氨酶(AST)68 U/L、丙氨酸轉氨酶(ALT)84 U/L均升高。凝血功能、嗜肝病毒相關血清學、自身免疫性肝病抗體、代謝性肝病等檢查未見異常。大便反復找寄生蟲卵均陰性。腫瘤標志物AFP、CEA、CA199均正常，CA 125 311.1 U/mL。腹水提示漏出液，蛋白15.5 g/L，血清腹水蛋白梯度(SAAG)11.4 g/L，CA125 126.1 U/mL，未找到腫瘤細胞。

我院腹部CT(圖1～2)提示肝大、大量腹水，肝臟充血，靜脈期和平衡期斑片狀增強，肝靜脈未見顯影，下腔靜脈狹窄，提示肝靜脈流出道受阻；脾臟囊腫，直徑約0.8 cm。胰腺、腸系膜、腹膜后和盆腔器官未見異常。胸部CT提示少量胸腔積液。DSA檢查數(shù)字減影血管造影(DSA)提示上腔靜脈、下腔靜脈均通暢，肝右、肝中靜脈正常，下腔靜脈、上腔靜脈和肝靜脈壓力分別為15、5、10 cmH2O。

患者入院后予限液、利尿、護肝、補充白蛋白、腹水引流等對癥支持治療。入院后第8天開始予低分子肝素5 000 IU皮下注射1次/12 h抗凝治療?？鼓委?周后，患者自訴腹脹明顯緩解，2020年1月11日復查腹部CT提示腹水較前減少，余大致同前?；颊咧委熯^程中無并發(fā)癥發(fā)生，好轉后遂于1月14日出院。出院后予口服華法林抗凝治療。2月初患者于當?shù)蒯t(yī)院復查提示總膽紅素、肝酶(AST、ALT)均降至正常。腹圍(過臍)由入院時81 cm降至75 cm。國際標準化比值(INR)1.55。隨訪半年未再出現(xiàn)明顯腹痛、腹脹情況。

A.平掃；B.動脈期；C.靜脈期；D.平衡期圖1 上腹部平掃+增強CT(橫斷面)

圖2 上腹部平掃+增強CT(冠狀位)

討論與土三七相似，一點紅[Emilia sonchifolia(L.)DC]為菊科一點紅屬，是含有吡咯烷生物堿(PAs)的一種傳統(tǒng)藥用植物，廣泛分布于全球熱帶及亞熱帶區(qū)域，1986年由中國首次報道，主要分布于華中、華南、華東和西南地區(qū)[1]。一點紅在民間主要被用于清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛等。近年來，因其兼具抑制腫瘤特異性血管生成和免疫相關分子調(diào)節(jié)等方面的生物學功能[2]，一點紅被廣泛應用于抗腫瘤[3-4]，抗轉移[5]及抗炎[6]。

肝竇阻塞綜合征(HSOS)，又被稱為肝小靜脈閉塞病(HVOD)，是一種以體質(zhì)量的快速增加、腹水、痛性肝腫大和黃疸為特征的臨床綜合征[7]。研究表明，PAs在腸道吸收后被肝細胞色素代謝成DHP酯，損傷肝小血管[8]，在組織學上最初表現(xiàn)為肝竇內(nèi)皮細胞的彌漫性損傷，致使肝小葉中央靜脈循環(huán)障礙、纖維化和肝臟血流阻塞，最終導致肝衰竭和門脈高壓相關并發(fā)癥[9]。在肝臟受損的情況下，PAs代謝物可以從血管溢出并浸潤肺臟，造成肺水腫和胸腔積液，嚴重時可致死[10]，這或許是本例患者出現(xiàn)胸水的原因。在西方國家，HSOS的主要原因是造血干細胞移植(HSCT)，而在中國，該病的主要原因是服用含有PAs的傳統(tǒng)中草藥，尤其是土三七[11]。然而，一點紅作為另一種含PAs并在民間被廣泛應用的中草藥，其所致的HSOS卻鮮有報道。

PAs所致HSOS的最常見臨床表現(xiàn)為腹水(98%～100%)、腹脹(98.3%～99.1%)、肝大(65.1%～92%)、黃疸(39.8%～57.8%)。實驗室檢查常提示肝功能異常及SAAG>11 g/L，而血常規(guī)無明顯異常[12]。HSOS的腹部CT表現(xiàn)通常為肝實質(zhì)密度減低，靜脈期呈“地圖樣”和“斑片樣”增強，肝靜脈狹窄或顯示不清楚，下腔靜脈肝段受壓[13]。典型的磁共振成像(MRI)在T2WI和動態(tài)增強掃描上顯示出斑片狀的高強度信號，在動脈和靜脈期表現(xiàn)為不均勻的片狀增強，延遲掃描期更為明顯。

HSOS的確診主要依靠肝組織病理學檢查，然而由于該類患者常合并大量腹水、凝血功能異常、血小板減少[12]，肝臟穿刺活檢難以完成。本例患者因大量腹水未能行肝穿刺活檢，因此，CT、DSA及實驗室檢查對于確診有重要意義。2017年我國提出了吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷標準——南京標準[14]：有明確服用含PAs 植物史，符合以下3項或病理學證實為HSOS并排除其他已知疾病所致肝損傷：(1)腹脹和(或)肝區(qū)疼痛、肝大和腹水；(2)血清總膽紅素升高或其他肝功能異常；(3)典型的增強CT 或MRI 表現(xiàn)。綜合本例患者病史、癥狀及相關檢查結果，符合PAs相關HSOS疾病診斷標準。

PAs所致HSOS需注意與失代償期肝硬化、布加綜合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)等疾病鑒別[14]。本例患者無長期慢性肝損傷的原因如嗜肝病毒感染、脂肪肝、長期大量飲酒、自身免疫性肝病等，腹部超聲未見特征性的肝臟左右葉比例失調(diào)、肝臟體積縮小、實質(zhì)回聲增粗、脾大等表現(xiàn)，故可與失代償期肝硬化鑒別。此外，本例患者DSA提示上、下腔靜脈均無阻塞及狹窄，肝靜脈正常，而布加綜合征患者影像學常提示下腔靜脈近心端和(或)肝靜脈有狹窄或閉塞，常伴肝靜脈間交通支形成、第三肝門開放，故可與之相鑒別[15]。

2016年李瑭[16]等在國內(nèi)首次報道了一點紅致HSOS病例，該患者有更長(3個月)且更大劑量的一點紅服用史，同時實驗室檢查也提示更高的肝酶(AST 190 U/L，ALT 193 U/L)及CA125(944.4 U/mL)水平。腹部超聲及CT表現(xiàn)與本例患者相似。

利尿及護肝等對癥支持治療是PAs所致HSOS主要的治療方式，抗凝治療及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)較少應用[14]。然而，有研究表明，抗凝治療與對癥治療相比可顯著增加HSOS療效，并且和對癥支持治療有相同的安全性，尤其是對輕中度患者而言[17]。徐楠[18]等對43例PAs相關HSOS患者的預后分析表明，使用抗凝劑后70.8%的患者病情改善。另有研究表明，抗凝治療的完全緩解率隨著疾病嚴重程度的增加而下降[19]。本例患者抗凝治療取得很好的療效，并且沒有并發(fā)癥發(fā)生。此外，前列腺素E1[9]、糖皮質(zhì)激素[20]也是有效的治療藥物。李瑭等[16]報道的PAs所致HSOS患者，在聯(lián)合抗凝和甲強龍、前列腺素治療后同樣取得了很好的效果。對于藥物治療效果不佳的患者，可考慮行TIPS術[21]和腸系膜上靜脈-下腔靜脈分流術[22]。有研究表明，抗凝后序貫外科治療可進一步改善對抗凝治療無應答患者的預后,總體改善率達91.7%[18]。

研究表明，總膽紅素[23-24]、AST[23]升高，白蛋白降低[17]，這些主要反映肝功能紊亂的實驗室指標的惡化，和臨床不良預后顯著相關；短期內(nèi)體重的迅速增加也是預后不良的敏感指標[16]。就此例患者而言，住院期間總膽紅素波動在 29.6～49.1 μmol/L，AST波動在39～68 U/L，兩者均處于較低水平，并且在治療后呈下降趨勢。另外，患者體質(zhì)量在病程中增加并不明顯，這些指標的轉歸也提示了較好的預后。然而，還需對患者進行長期隨訪，以評估該病治療后的效果。

綜上，一點紅所致的HSOS既往鮮有報道，迄今為止報道的病例在臨床表現(xiàn)、治療上均和既往文獻報道的PAs(如土三七等)所致HSOS一致。然而對該疾病的診治仍需建立在更多病例的總結之上。此外，中草藥雖蘊含豐富的使用價值，但如何做好宣教，引導人們正確使用以規(guī)避其毒性，從源頭上預防該病發(fā)生，仍需更深入的思考。