益氣養(yǎng)陰方治療急性髓系白血病的療效

張羽 朱光榮 張如升

摘要 目的：探究益氣養(yǎng)陰方治療急性髓系白血?。ˋML）的療效及對(duì)患者血象、骨髓象的影響。方法：選取2014年5月至2017年12月江蘇省中醫(yī)院收治的AML患者77例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=38）與觀察組（n=39）。對(duì)照組行常規(guī)化療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予益氣養(yǎng)陰方治療。檢測(cè)2組治療前后細(xì)胞免疫狀態(tài)和血清VEGF、TGF-β1水平及血象、骨髓象指標(biāo)，并統(tǒng)計(jì)臨床總緩解率（ORR）及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療2個(gè)療程后對(duì)照組全血CD3+、NK比例較治療前降低，觀察組較治療前及對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組全血CD4+比例及CD4+/CD8+較治療前及對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），CD8+比例較治療前及對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后2組全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及骨髓原幼細(xì)胞比例逐漸降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后對(duì)照組全血血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）水平逐漸降低，觀察組先降低后升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.01）;治療后2組血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TGF-β1較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組臨床ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：益氣養(yǎng)陰方可提高AML患者細(xì)胞免疫功能，改善造血功能，抑制AML細(xì)胞增殖，且臨床ORR優(yōu)于單純化療。

關(guān)鍵詞 急性髓系白血病;化療;益氣養(yǎng)陰方;療效;血象;骨髓象;細(xì)胞免疫;不良反應(yīng)

Abstract Objective：To explore the effects of Yiqi Yangyin Formula in the treatment of acute myeloid leukemia （AML） and the influence on patients′ hemogram and myelogram.Methods：A total of 77 AML patients were selected as the research objects and were divided randomly into a control group （n=38） and an observation group （n=39）.The control group received conventional chemotherapy，and the observation group treated with Yiqi Yangyin Formula.The cellular immune status and serum VEGF，TGF-β1 levels，blood and bone marrow indicators were detected before and after treatment in the 2 groups，and the total clinical remission rate （ORR） and the incidence of adverse reactions were detected.Results：The proportion of whole blood CD3+，NK in control group decreased 2 courses after treatment than those before treatment，while those in observation group were higher than those before treatment and control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.The proportion of whole blood CD4+ and CD4+/CD8+ in observation group increased than those before treatment and control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the ratio of CD8+ was lower than before treatment and the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）; after treatment，the level of complete blood white blood cell （WBC） and the proportion of bone marrow blasts in the 2 groups gradually decreased，and the observation group was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.After treatment，the complete blood platelet count （PLT） and hemoglobin （Hb） levels of the control group gradually decreased，and the observation group first decreased and then increased.And the observation group was higher than the control group，the difference was statistically significant （P<0.01）; the serum vascular endothelial growth factor （VEGF） of the 2 groups after treatment was lower than that before treatment，and the observation group was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05），TGF-β1 was higher than before treatment，and the observation group was higher than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; after treatment，the clinical ORR of the observation group was higher than the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）.Conclusion：Yiqi Yangyin Formula could enhance the cellular immune function of AML patients，improve the hematopoietic function，inhibit the proliferation of AML cells，and the ORR is better than that of chemotherapy alone.

Keywords Acute myeloid leukemia; Chemotherapy; Yiqi Yangyin Therapy; Curative effect; Hemogram; Myelogram; Cellular immune function; Adverse reactions

中圖分類號(hào)：R289.5;R733文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.018

急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是一種造血系統(tǒng)的惡性疾病，白血病細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)全身各個(gè)臟器組織，患者會(huì)出現(xiàn)骨髓異常和正常血細(xì)胞受損，臨床表現(xiàn)為骨痛、淋巴結(jié)增大、貧血及器官浸潤(rùn)等，其發(fā)病率及病死率較高[1-2]。目前治療AML以化療為主，其可控制患者病情進(jìn)展，但化療藥物會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、食欲減退、免疫抑制等不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)認(rèn)為久病致虛、內(nèi)傷七情、邪氣過盛、勞倦所傷、臟腑失調(diào)而累及骨髓，導(dǎo)致AML發(fā)生，故以“補(bǔ)其不足”“損其有余”為治療總則，即以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施為主，佐以清熱解毒。益氣養(yǎng)陰方具有清熱解毒、涼血活血、益氣養(yǎng)陰等功效，可提高機(jī)體免疫力和調(diào)控白血病骨髓細(xì)胞基因甲基化等[4-5]。因此本研究旨在探究益氣養(yǎng)陰方治療AML化療患者對(duì)血象、骨髓象的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2017年12月江蘇省中醫(yī)院收治的AML患者77例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=38）與觀察組（n=39）。對(duì)照組中男24例，女14例;年齡30～65歲，平均年齡（53.47±5.83）歲;FAB分型：M1 14例，M2 10例，M3 6例，M4 6例，M5 2例。觀察組中男23例，女16例;年齡33～64歲，平均年齡（54.16±5.92）歲;FAB分型：M1 11例，M2 13例，M3 9例，M4 5例，M5 1例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)江蘇省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：20190820）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];中醫(yī)診斷符合2001年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)會(huì)血液病專業(yè)委員會(huì)第四次學(xué)術(shù)會(huì)議提出的《白血病中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中的氣陰兩虛型中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合1.2中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床、血象、骨髓象檢測(cè)確診;2）年齡30～65歲;3）伴有骨髓內(nèi)不同程度、不同部位浸潤(rùn)表現(xiàn);4）無全身免疫性疾病;5）近1個(gè)月內(nèi)未服用其他細(xì)胞毒性藥物;6）對(duì)本研究知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）伴有骨髓異常綜合征;2）合并其他惡性腫瘤、免疫功能障礙;3）精神異?；?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏;4）妊娠或哺乳期婦女;5）依從性差，無法配合治療等;6）合并其他嚴(yán)重疾病，如傳染病、心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎疾病等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受治療;2）治療過程中出現(xiàn)惡性腫瘤或有其他嚴(yán)重感染疾病;3）由于各種原因失訪;4）服用其他干擾試驗(yàn)結(jié)果藥物或中途自動(dòng)終止治療等。

1.6 治療方法 對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)化療：第1～5天靜脈滴注柔紅霉素50 mg/m2，第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷100 mg/m2，每天靜滴時(shí)間>1 h，21 d為1個(gè)療程，共化療2個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組的治療的基礎(chǔ)上于化療第1天起給予益氣養(yǎng)陰方，藥方：太子參、黃芪、生地黃、白花蛇舌草各30 g，半枝蓮、麥冬、白術(shù)、茯苓各15 g，牡丹皮、黃精各10 g，女貞子20 g，甘草6 g，每日1劑，加水煎至400 mL，早晚2次溫服，21 d為1個(gè)療程，2組均持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 1）治療前及治療1、2個(gè)療程后，采集2組空腹靜脈血4 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)2組患者治療前、治療2個(gè)療程后CD3+、CD4+、CD8+比例及NK細(xì)胞、CD4+/CD8+。2）采用全自動(dòng)快速血球分析儀檢測(cè)2組患者血象：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）水平，取2組患者胸骨或股骨骨髓涂片，并進(jìn)行瑞氏染色，油鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)，分類計(jì)數(shù)核細(xì)胞，計(jì)算骨髓原幼細(xì)胞比例。3）血液采集后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定2組治療前及治療2個(gè)療程后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的水平。4）統(tǒng)計(jì)并比較2組臨床總緩解率（ORR）。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按WHO制定的AML療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估[8]：患者各臨床癥狀基本消失，血象WBC<10×109/L，Hb≥100 g/L，PLT為100～400×109/L，骨髓象正常為完全緩解（CR）;各臨床癥狀明顯改善，血象及骨髓象至少有1項(xiàng)未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)者為部分緩解（PR）;各臨床癥狀、血象、骨髓象均未得到改善或加重為未緩解（NR），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，行χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后細(xì)胞免疫學(xué)比較 治療2個(gè)療程后對(duì)照組全血CD3+、NK細(xì)胞降低，觀察組高于治療前及對(duì)照組（P<0.01）;觀察組全血CD4+、CD4+/CD8+高于治療前、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），CD8+低于治療前、對(duì)照組（P<0.01）。見表1。

2.2 2組患者治療前后血象、骨髓象情況比較 治療前后2組全血WBC水平及骨髓原幼細(xì)胞比例逐漸降低，觀察組低于對(duì)照組（P<0.01）;治療后對(duì)照組全血PLT、Hb水平逐漸降低，觀察組先降低后升高，觀察組高于對(duì)照組（P<0.01）。見表2。

2.3 2組患者治療前后血清TGF-β1、VEGF變化情況 治療2個(gè)療程后2組血清VEGF較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），TGF-β1較治療前升高，且觀察組更高（P<0.01）。見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組臨床ORR高達(dá)84.62%，高于對(duì)照組的63.16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 與對(duì)照組比較，觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

AML是急性白血病中較為常見的類型，是由多能干細(xì)胞或祖細(xì)胞突變而引起的，可浸潤(rùn)骨髓、淋巴結(jié)等臟器，導(dǎo)致多組織、多臟器損傷，患者平均生存期為3個(gè)月，如不及時(shí)治療，部分患者診斷數(shù)天后就會(huì)死亡[9-10]。目前化療是治療AML患者的關(guān)鍵，但其在殺傷惡性血細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞，使機(jī)體免疫應(yīng)答能力下降，同時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，嚴(yán)重影響化療效果[11]。因此急需尋求一種有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、減少化療不良反應(yīng)的方案。

中醫(yī)中無“白血病”相關(guān)病名，一般歸屬于“虛勞”“熱勞”“血證”“痰核”等范疇，多由飲食不節(jié)、稟賦薄弱、勞倦所傷、邪毒入侵等所致[12]。《玉機(jī)微義》曰：“陰氣一傷，諸變立至，妄行于上，則吐衄;衰涸于中，則虛勞;妄返于下，則便紅;移熱膀胱，則溺血?！闭J(rèn)為該病為陰氣不足所致;《壽世保元》云：“積者，生于五臟之陰也，其發(fā)有根，其痛有常處，脈必結(jié)伏……臟腑虛弱，四氣七情失常，所以為積聚也，久則為癥瘕成塊。”認(rèn)為情志失調(diào)、陽化為熱、臟腑虛弱致寒熱邪毒留于靜脈而發(fā)病[13-14]。中醫(yī)治療以扶正為主，治以補(bǔ)血養(yǎng)血、益氣養(yǎng)陰，佐以清熱解毒祛邪。本研究所用方劑體現(xiàn)了中醫(yī)扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施的用法，太子參補(bǔ)益脾肺，益氣生津;黃芪補(bǔ)氣升陽，益衛(wèi)固表;牡丹皮、生地黃清熱養(yǎng)陰，活血涼血;蛇舌草、半枝蓮清熱解毒，消腫利濕;麥冬滋陰潤(rùn)肺，生津止渴;白術(shù)益氣生血，補(bǔ)脾燥濕;茯苓健脾安神，利水滲濕;黃精滋陰益氣，潤(rùn)肺除濕;女貞子滋補(bǔ)肝腎;甘草調(diào)和諸藥，全方共奏益氣養(yǎng)陰、清熱解毒等功效。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能夠增強(qiáng)T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等的吞噬功能，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[15];茯苓、牡丹皮、白術(shù)、甘草等能提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能及自然殺傷細(xì)胞對(duì)AML細(xì)胞的殺傷能力，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨髓造血祖細(xì)胞增殖、分化。本研究中觀察組全血CD3+、CD4+、NK細(xì)胞比例、CD4+/CD8+較治療前及對(duì)照組升高;CD8+比例較治療前及對(duì)照組降低;治療后觀察組臨床總緩解率高于對(duì)照組。與梁秋[16]研究所得出的益氣養(yǎng)陰清熱法通過改善機(jī)體免疫力提高化療療效的結(jié)果相吻合。提示益氣養(yǎng)陰方可提高AML患者細(xì)胞免疫功能，AML患者表現(xiàn)為WBC異常升高，PLT、Hb等指標(biāo)降低，現(xiàn)代藥理研究表明[17]，生地黃可促進(jìn)造血因子分泌，促進(jìn)骨髓造血祖細(xì)胞增殖、分化，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力;蛇舌草可改善免疫功能，保護(hù)造血系統(tǒng)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。本研究結(jié)果顯示，治療前后2組全血WBC水平及骨髓原幼細(xì)胞比例逐漸降低，且治療1、2療程后觀察組低于對(duì)照組;治療前后對(duì)照組全血PLT、Hb水平逐漸降低，觀察組先降低后升高，且治療后觀察組高于對(duì)照組，提示益氣養(yǎng)陰方可改善AML患者的造血功能。

AML患者TGF-β1及其受體表達(dá)均較低，可能是其信號(hào)傳遞減弱或中斷，導(dǎo)致白血病細(xì)胞對(duì)TGF-β1不能產(chǎn)生正常應(yīng)答反應(yīng)，白血病細(xì)胞大量增殖，促進(jìn)AML病情進(jìn)展[18]。有研究稱，TGF-β1和VEGF的表達(dá)負(fù)相關(guān)[19]，ABL患者血清VEGF水平異常增高，刺激血管新生，促進(jìn)了白血病的發(fā)生與發(fā)展;此外，化療后產(chǎn)生的骨髓抑制、貧血等也會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體組織細(xì)胞分泌VEGF，使血清VEGF水平升高。中醫(yī)認(rèn)為，AML化療祛邪亦傷正，有“氣陰兩虛”“邪去正衰”等特點(diǎn)，治療以益氣養(yǎng)陰為主?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪可改善貧血現(xiàn)象，對(duì)抗腫瘤有減毒增效的作用;茯苓可提高細(xì)胞免疫功能，加快造血功能的恢復(fù)，減輕和預(yù)防化療的不良反應(yīng);白術(shù)、麥冬可保護(hù)骨髓，升高白細(xì)胞，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡[20-21];蛇舌草對(duì)多種癌細(xì)胞有抑制作用;半枝蓮對(duì)AML有輕度抑制作用。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)療程后2組血清VEGF較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，TGF-β1較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組。與周鋒[22]研究所得出的益氣養(yǎng)陰方可通過下調(diào)骨髓VEGF和上調(diào)TGF-β1治療急性髓系白血病患者的結(jié)果相似。提示益氣養(yǎng)陰方可抑制AML細(xì)胞增殖，提高臨床總緩解率。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰方可提高AML患者的免疫功能，改善造血功能，抑制AML細(xì)胞增殖，提高臨床總緩解率，療效優(yōu)于單獨(dú)化療，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（2021-05-14收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）